Warning: Invalid argument supplied for foreach() in /storage/home/srv21337/ephileptology/www/php/base.php on line 444
Депакин Хроно в терапии симптоматической фокальной эпилепсии у подростков
ЗДЕСЬ ВЫ ЧИТАЕТЕ НОВОСТИ С ДРУГИХ САЙТОВ. У Вас есть новость, которую хотите разместить? Присылайте на clinvest@mail.ru





Warning: Invalid argument supplied for foreach() in /storage/home/srv21337/ephileptology/www/include/top.php on line 80

Депакин Хроно в терапии симптоматической фокальной эпилепсии у подростков

Журнал: Клиническая эпилептология, 2009 г.
Раздел: Оригинальные статьи и обзоры
Автор: Грачев В.В.
PDF версия статьи: (загрузить)


Введение

Симптоматическая фокальная эпилепсия представляет собой одну из существенных проблем современной практической эпилептологии, что обусловлено ее распространенностью и значительной частотой случаев устойчивости к терапии противоэпилептическими средствами. Появление в 90-х годах XX века более чем 10 новых антиэпилептических препаратов (АЭП) не привело к ожидаемому снижению остроты этой проблемы, терапевтическая резистентность по-прежнему наблюдается у 40–70% больных этой формой заболевания [1-3]. В ситуации не оправдавшихся надежд на новые АЭП особое значение приобретают исследования, направленные на поиск дополнительных ресурсов и оптимизацию режима терапии уже имеющихся, хорошо зарекомендовавших себя лекарственных средств.

В этом ряду на первом месте стоят препараты вальпроевой кислоты, которые в настоящее время во всем мире являются наиболее широко используемыми АЭП [4, 5]. Общеизвестна высокая терапевтическая активность вальпроатов при всех формах генерализованной эпилепсии, а в лечении идиопатической генерализованной эпилепсии эффективность вальпроатов считается непревзойденной [6, 7]. Последние десятилетия была показана эффективность вальпроатов при фокальных формах заболевания [5, 8]. В России вальпроаты рекомендованы как средство первой очереди в лечении большинства форм идиопатической фокальной эпилепсии [1]. В то же время особенности использования вальпроатов при симптоматической эпилепсии, особенно у больных детского и подросткового возраста, требуют дальнейшего уточнения и разработки приоритетных показаний к применению.

Теоретическая обоснованность назначения препаратов вальпроевой кислоты у больных симптоматической эпилепсией, основным этиологическим фактором которой является органическое поражение мозга, отчасти определяется недавно выявленными нейропротективными и нейротрофическими свойствами этого класса веществ [4, 9, 10]. Усиление препаратами вальпроевой кислоты ГАМК-ергической передачи и снижение эксайтотоксических эффектов избыточного выделения глютамата позволяет ряду исследователей рекомендовать вальпроаты как средство профилактики посттравматической эпилепсии [4, 11].

Несмотря на то, что применению вальпроатов в лечении эпилепсии посвящена обширная литература, исследования, проводившиеся на подростковом контингенте больных, относительно немногочисленны. Подростков редко выделяют в отдельную группу, обычно объединяя с младшими детьми или взрослыми, что приводит к недостаточному учету биологических особенностей этого возрастного периода. В настоящее время накоплены многочисленные данные, указывающие на определенную специфику клинической картины и течения эпилепсии у подростков [12]. В последние десятилетия было показано, что эта возрастная группа существенно отличается по чувствительности к различным фармакологическим субстанциям [13].

Надо также учитывать, что помимо биологических особенностей, подростковый период характеризуется резким нарастанием социальной активности, повышенным вниманием к собственной внешности, интенсивной учебно-познавательной деятельностью и необходимостью самоутверждения. В этой ситуации даже незначительно выраженные побочные эффекты фармакопрепаратов, негативно отражающиеся на внешности больных и состоянии когнитивных функций, могут вызывать стойкий отказ от приема противоэпилептической терапии.

Целью настоящего исследования являлось уточнение эффективности и переносимости вальпроатов у больных подросткового возраста, страдающих симптоматической фокальной эпилепсией. Все больные, включенные в исследование, получали терапию наиболее известным представителем группы вальпроатов – оригинальным препаратом Депакин хроно («Sanofi-Synthelabo», Франция). Этот лекарственное средство, основным активным веществом которого является вальпроат натрия, обеспечивает стабильную концентрацию действующего вещества в плазме крови в течение суток.

Пациенты и методы

В исследование было включено 37 больных симптоматической эпилепсией: 23 юноши в возрасте на момент начала исследования от 14 лет 7 мес. до 18 лет 2 мес. (средний возраст составил 16 лет 9 мес.) и 14 девушек в возрасте от 14 лет 5 мес. до 17 лет 11 мес. (средний возраст составил 16 лет 1 мес.). Большинство больных проходили амбулаторное лечение в Городском медико-педагогическом лечебно-реабилитационном подростковом центре при ПКБ №15 г. Москвы.

Возраст к началу заболевания варьировал от 11 месяцев до 15 лет, а его давность составила от 5 мес. до 14,5 лет. В анамнезе больных отмечались различные поражения головного мозга, служащие этиологическим фактором эпилепсии (ЧМТ, нейроинфекции, нарушения мозгового кровообращения, тяжелая перинатальная патология).

В обследованной группе более чем у половины больных отмечались полиморфные припадки, у 20 (54%) больных вторично-генерализованные судорожные приступы сочетались с фокальными (комплексными и простыми) и атипичными абсансами. Мономорфные приступы наблюдались у 17 (46%) больных: в 10 случаях это были комплексные фокальные приступы, в 7 – вторично-генерализованные. Часто генерализованные судорожные приступы возникали без явных фокальных симптомов в начале или во время развернутых иктальных проявлений, и квалифицировать их как вторично-генерализованные позволяла отчетливая локальная эпилептическая активность в ЭЭГ и структурные изменения на МРТ.

По формам симптоматической эпилепсии больные распределялись следующим образом: у 19 (51%) больных была диагностирована лобная эпилепсия, у 14 (39%) – височная, а у 4 (10%) – затылочная.

Всем больным было проведено МРТ-исследование, выявившее признаки структурных повреждений головного мозга различной степени тяжести (локальные атрофии, кисты, врожденные дисплазии, рубцово-атрофические изменения).

Перед началом терапии Депакином все больные были осмотрены терапевтом, проведены общий и биохимический анализы крови. Больных включали в исследование только при отсутствии у них соматической патологии.

Депакин хроно использовался в режиме монотерапии. Из 37 больных 14 до начала исследования АЭП не получали, 23 находились на терапии (8 больных получали карбамазепин, 5 – барбитураты, 3 – дифенин, 2 – ламотриджин, 1 – топирамат, 4 – полифармакотерапию). Непосредственной причиной перевода на терапию Депакином явилась в 15 случаях недостаточная эффективность предшествующей противоэпилептической терапии, в 8 – выраженные побочные эффекты.

Начальная доза препарата составляла 250 мг, в дальнейшем проводилось постепенное наращивание дозировок до оптимальных, приводящих к полной редукции или значительному урежению приступов. Суточная доза увеличивалась ступенчато на 250 мг еженедельно. У больных, получавших до начала исследования другие АЭП, замена на Депакин хроно проводилась методом постепенного снижения дозировок неэффективного средства на фоне наращивания Депакина.

Оценка эффективности проводилась по процентному урежению частоты приступов. Анализировались также особенности динамики психического статуса, изменения сомато-неврологического состояния и ЭЭГ-показателей. Срок динамического наблюдения составил 5 месяцев.

Статистическая обработка полученных результатов (корреляционный анализ, t-test Стьюдента) проводилась с помощью компьютерной программы Statistica for Windows, Version 5.00.

Результаты

В обследованной группе полное прекращение приступов на терапии Депакином хроно наблюдалось у 20 (54%) пациентов, редукция приступов на 75% и более – еще у 7 (18%) больных, отсутствие значимого эффекта – у 10 (27%) больных. Случаев учащения приступов не было зафиксировано ни в одном случае. Терапевтический эффект достигался при назначении препарата в дозах, не превышавших 1250 мг/сут, средняя суточная доза составила 1069 мг, а ее повышение до 1250 мг потребовалось лишь у отдельных больных. Дальнейшее повышение суточной дозы при отсутствии клинического эффекта, не приводило к купированию приступов.

Лечение Депакином хроно оказалось эффективным при всех типах приступов. В группе пациентов с мономорфными приступами наиболее высокая эффективность отмечалась у больных с изолированными вторично-генерализованными приступами. Наименее поддавались терапии комплексные фокальные приступы, особенно с преобладанием в их структуре вегето-висцеральных нарушений, автоматизмов и психических расстройств в виде немотивированного аффекта страха/радости.

В целом худшая реакция на терапию Депакином хроно отмечалась у больных с полиморфными приступами. Из 10 больных – нонреспондеров, у 8 на момент исследования было выявлено более одного типа приступов. Все больные с выраженным полиморфизмом (3 и более типов приступов) не обнаружили значимой положительной реакции на проводимую терапию. Среди больных с полиморфизмом приступов достоверно лучше реагировали на терапию больные с сочетанием редких вторично-генерализованных с моторными фокальными приступами и атипичными абсансами. Наиболее резистентны к терепии оказались больные с сочетанием вторично-генерализованных приступов с комплексными фокальными.

При оценке эффективности Депакина хроно у больных с различными формами симптоматической эпилепсии наибольшая чувствительность к терапии выявилась при лобной и затылочной локализации эпилептического очага. В выборке больных с лобной эпилепсией (19 больных) полное прекращение приступов наблюдалось в 12 (63%) случаях, а еще в 3 случаях – урежение приступов более чем на 75%. Таким образом, положительный эффект от терапии имел место у 79% больных с лобной эпилепсией.

При затылочной локализации очага значимое клиническое улучшение имело место у всех 4 больных, с установлением в 2-х случаях клинической ремиссии, а в 2 – с урежением приступов более чем на 75%.

Несколько меньшая эффективность отмечалась при височной эпилепсии. В этой группе пациентов полное прекращение приступов имело место у 7 (50%) больных, а еще у 2 больных число приступов сократилось более чем на 75%. В целом значимый положительный эффект наблюдался у 9 (64%) больных с височной локализацией очага. Наиболее резистентными к терапии оказались пациенты с палеокортикальной (амигдало-гипокампальной) височной эпилепсией.

В обследованной выборке больных урежение приступов, часто сопровождалось значимым улучшением психического состояния. Так, в 19 (50%) случаях на фоне успешной терапии Депакином хроно отмечалось улучшение поведения подростков за счет существенного уменьшения аффективных колебаний, снижения раздражительности, аффективной возбудимости. В 15 (40%) случаях отмечалось улучшение когнитивных функций в виде улучшения внимания и памяти, повышалась активность, работоспособность, больные становились более усидчивыми. Наблюдения больных и их родителей подтверждались объективным сведениями о повышении успеваемости в учебных заведениях. Положительная динамика когнитивных функций имела место как при переводе больных с предшествующей терапии другими препаратами, такими как фенобарбитал, так и при первичном назначении Депакина хроно.

Эпилептиформная активность на ЭЭГ до начала терапии Депакином хроно были выявлены у всех 37 больных: у 32 больных с помощью рутинной ЭЭГ, а у остальных 6 – при проведении ночного видео-ЭЭГ-мониторинга. В 11 (29%) случаях в ЭЭГ наблюдалась очаговая эпилептиформная активность, а в 26 (71%) – локальные изменения сочетались с генерализованными, в различной степени билатерально синхронизированными, разрядами комплексов «острая-медленная волна» или «спайк-волна».

Динамическое исследование показало, что ослабление эпилептиформных изменений ЭЭГ является критерием устойчивости клинического эффекта. У всех 20 больных с отчетливой положительной клинической динамикой (полное купирование приступов) отмечалась редукция эпилептиформной активности в ЭЭГ: у 15 (75%) на 5-ом месяце терапии наблюдалась полное подавление эпилептиформной активности, у 5 (25%) сохранялись единичные редуцированные локальные комплексы «острая-медленная волна» без тенденции к распространению и генерализации.

Клинический эффект Депакина хроно не зависел от наличия или отсутствия в ЭЭГ генерализованной эпилептической активности. Так, купирование приступов наблюдалось у 6 (55%) из 11 больных с локальной эпилептической активностью в ЭЭГ и у 14 (54%) из 26 больных, в ЭЭГ которых локальная активность сочеталась с генерализованными разрядами комплексов «спайк-волна» и «острая-медленная волна».

Сравнительный анализ групп респондеров и нонреспондеров выявил определенную значимость фактора продолжительности заболевания и возраста к моменту его манифестации для прогноза эффективности терапии. У больных с незначительным терапевтическмим эффектом или его отсутствием отмечалась большая продолжительность заболевания и ранний возраст манифестации, однако эти различия не достигали уровня статистической значимости. Средняя длительность заболевания в группе больных респондеров составила 8,6 ± 5,2 года, а в группе нонреспондеров – 9,1 ± 3,9 года. В то же время в группе респондеров преобладали больные с манифестацией или обострением заболевания с учащением припадков и/или появлением их новых типов в подростковом возрасте (19 больных). В этой группе значимый клинический эффект (полное прекращение приступов или снижение их частоты на 75% и более) наблюдалось в 16 (84%) случаях.

Важно отметить, что ряд больных из группы респондеров в детском возрасте уже принимали препараты вальпроевой кислоты без значимого снижения частоты приступов, а нередко и с выраженными побочными эффектами и осложнениями терапии, приводившими к необходимости отмены препарата. Повторное назначение вальпроата в подростковом возрасте приводило к отчетливому улучшению клинического состояния и не сопровождалось значимыми побочными реакциями.

В ходе нашего исследования побочные эффекты наблюдались сравнительно редко – в 7 (18%) случаях. У 6 больных это были легкие транзиторные нарушения в соматическом и неврологическом статусе, не приводящие к необходимости отменны препарата. Только в одном случае препарат был отменен, так как после его назначения имело место углубление аффективных расстройств у больного с коморбидным эпилепсии депрессивным состоянием.

У одного и того же больного могло наблюдаться несколько побочных реакций. У 6 (16%) больных отмечался легкий тремор, возникавший, как правило, в моменты нервного или физического напряжения и не оказывающий существенного влияния на качество жизни больных. У 4 (11%) больных – легкая прибавка массы тела, которая ни в одном случае не превышала 5 кг и была скоррегирована самими пациентами с помощью диеты. У 1 больного наблюдалась заторможенность, заметное снижение активности, еще у 1 – алопеция. В последнем случае снижение дозировки Депакина хроно и применение укрепляющего шампуня привело к прекращению выпадения волос.

Ни в одном случае не было зафиксировано тяжелых побочных эффектов со стороны внутренних органов. В клинических и биохимических анализах крови, проводившихся через 5 мес. после начала терапии, не было выявлено значимых отклонений.

Обсуждение

Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости Депакина хроно у больных подросткового возраста с симптоматической фокальной эпилепсией. Монотерапия Депакином хроно позволила добиться значимого клинического эффекта у 73% больных, что для симптоматической эпилепсии – формы заболевания, дающей наибольшее число случаев терапевтической резистентности, – является высоким показателем.

Наиболее эффективным Депакин хроно показал себя в терапии лобной эпилепсии, особенно в случае преобладания в клинической картине вторично-генерализованных судорожных приступов, что подтверждает высокую тропность препарата к механизмам генерализации эпилептической активности. Несколько меньшая эффективность препарата у больных с височной эпилепсией может быть обусловлена тяжестью заболевания в этой группе больных, более выраженным полиморфизмом приступов и преобладанием комплексных фокальных приступов, резистентных к терапии. Давать оценку эффективности Депакина хроно у больных с затылочной эпилепсией не представляется обоснованным в связи с небольшим числом наблюдений больных, с этой формой заболевания включенных в исследование.

Депакин хроно продемонстрировал хорошие результаты в терапии больных симптоматической эпилепсией с ЭЭГ-картиной так называемой «вторичной билатеральной синхронизации», представляющей собой электроэнцефалографический феномен сочетания локальной эпилептиформной активности с последующими билатерально-синхронными «спайк-волновыми» разрядами. Появление этого феномена в ЭЭГ больных, по мнению ряда исследователей, приводит к утяжелению течения заболевания [14, 15]. Больные с явлениями «вторичной билатеральной синхронизации» нередко оказываются устойчивы к большинству современных антиэпилептических препаратов, а при терапии карбамазепином может отмечаться аггравация приступов [14]. В обследованной выборке больных, получавших лечение Депакином хроно, сочетание локальной эпилептической активности с последующими билатерально-синхронными или генерализованными разрядами не приводило к снижению вероятности наступления положительного клинического результата.

Важно отметить, что Депакин хроно не только приводил к редукции приступов, но и сглаживал имеющиеся у большинства больных психические нарушения, обеспечивая заметное повышения качества жизни. Поддержанию высокого качества жизни способствовала также и малая выраженность побочных эффектов и осложнений терапии. Обращает на себя внимание невысокая распространенность таких характерных для вальпроатов побочных эффектов, как повышение массы тела, тремор, выпадение волос. Общая частота побочных эффектов в нашей выборке оказалась ниже, чем в других исследованиях, которые проводились преимущественно на контингентах взрослых больных или детях с малой представленностью подростков [5, 16-19].

Этот факт отчасти объясняется относительно низкими дозировками препарата, потребовавшимися для купирования приступов в обследованной группе больных. В то же время терапевтическая эффективность таких дозировок и незначительная выраженность побочных эффектов могут отражать особенности реакции на вальпроаты у больных подросткового возраста. В ряде случаев повторное назначение депакина хроно больным, уже принимавшим в детстве вальпроаты без заметного клинического эффекта, приводило к купированию приступов и улучшению психического состояния.

В основе особенностей реагирования на различные фармакопрепараты у подростков могут лежать сложные эндокринно-гормональные перестройки, происходящие в пубертатном периоде. Характерный для этого возраста высокий уровень в крови стероидных половых гормонов, гормона роста и других биологически активных веществ, по мнению ряда исследователей, оказывает определенное влияние на активность метаболизма, скорость всасывания и распределение лекарственных веществ [13, 20].

Другим возможным механизмом, обуславливающим особую реакцию на вальпроаты у подростков, могут быть онтогенетические изменения, происходящие в ЦНС в этом возрастном периоде. Как показали исследования последних десятилетий, в подростковом периоде ускоряется процесс постнатального онтогенеза мозга, происходит значительное сокращение общего числа синапсов, наиболее выраженное в неокортексе, завершается миелинизация кортикальных нейронов, наблюдается усложнение микроструктуры коры головного мозга и усиление дофаминэргических влияний [13, 21-23]. Указанные процессы с одной стороны приводят к совершенствованию функциональной организации коры головного мозга, обеспечивая адаптацию к потребностям самостоятельной взрослой жизни и повышая устойчивость к патологическим, в том числе эпилептогенным, влияниям, а с другой – к смещению баланса нейромедиаторных систем и могут служить основой для изменения реакции на поступающие в мозг лекарственные субстанции.

Рассматривая особенности влияния вальпроатов в подростковом периоде, следует упомянуть также, что в ситуации активного формирования микроструктуры коры мозга, отмеченная в ряде работ [9], стимуляция вальпроатами ГАМК-эргического нейрогенеза способно оказать протрагированное антиэпилептическое действие.

В завершение необходимо отметить, что, небольшой размер обследованной выборки больных позволяет сделать лишь предварительные выводы, а высказанные предположения требуют подтверждения в дальнейших исследованиях. В то же время, учитывая эффективность Депакина хроно в относительно низких дозировках, у подростков может быть рекомендовано его назначение с медленным титрованием доз, что дает возможность избежать избыточного приема антиэпилептического препарата.

Литература 

  1. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и стандарты терапии. — М.:Москва, 2005. — 143 с.
  2. Brodie M.J. Diagnosing and predicting refractory epilepsy. // Acta Neurol Scand Suppl. — 2005. — V.181. — P.36-39.
  3. Kwan P., Brodie M.J. Refractory epilepsy: mechanisms and solutions. // Expert Rev Neu-rother. — 2006. — V.6. — №3. — P.397-406.
  4. Зенков Л.Р. Вальпроевая кислота в ретроспективе и перспективе. // Неврологический журнал. — 2005. №6. — С.44-49.
  5. Perucca E. Pharmacological and Therapeutic Properties of Valproate: A summary after 35 years of clinical experience. // CNS DRUGS — 2002. — V.16. — №10. — P.695-714.
  6. Nicolson A., Appleton R.E., Chadwick D.W., Smith D.F. The relationship between treatment with valproate, lamotrigine, and topiramate and the prognosis of the idiopathic generalised epilepsies 2004 // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 2004. — V.75. — N1. — P.75-79.
  7. Panayiotopoulos C.P. The Epilepsies. Seizures, Syndromes and Management. — Blandon Medicle Publishing, 2005. — P.515 –517.
  8. De Sylva M., MacArdle B., McGowan M., Hughes E., Stewart J., Neville B.G., Johnson A.L., Reynolds E.H. Randomised comparative monotherapy trial of phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed childhood epilepsy. // Lancet. — 1996. — V.16. — P.709–713.
  9. Laeng P., Pitts R. L., Lemire A. L., Drabik C.E., Weiner A., Tang H., Thyagarajan R., Mallon B.S., Altar C.A. The mood stabilizer val­proic acid stimulates GABA neurogenesis from rat forebrain stem cells. // J. Neurochem. — 2004. — Vol. 91. — P.238-251.
  10. Yuan P.X., Huang L.D., Jiang Y.M., Gutkind J.S., Manji H.K., Chen G. The mood stabilizer valproic acid activates mitogen-activated protein kinases and promotes neurite growth. // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol.276. — P.31674-31683
  11. Benardo L.S. Prevention of epilepsy after head trauma: do we need new drugs or a new approach? // Epilepsia. — 2003. — V.44, Suppl.10. — P.27-33.
  12. Карлов В.А., Петрухин А.С. Эпилепсия у подростков. // Журн. неврол. и психиат. — 2002. — Т.102. — N9. — C.9-14.
  13. Spear L.P. The adolescent brain and age-related behavioral manifestations. // Neuroscience and biobehevioral reviews. — 2000. — V.24. — P.417-463.
  14. Perucca E., Gram L., Avanzini G., Dulac O. Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. // Epilepsia — 1998. — V.39. — P.5–17.
  15. Tinuper P., Cerullo A., Marini C., Avoni P., Rosati A., Riva R., Baruzzi A., Lugaresi E. Epileptic drop attacks in partial epilepsy: clinical features, evolution, and prognosis. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 1998. — V.64. — P.231-237.
  16. Каркашадзе М.З., Студеникин В.М., Маслова О.И.. Баканов М.И., Шелковский В.И., Балканская С.В. Представления о побочных эффектах препаратов вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии у детей. // Вопросы современной педиатрии. — 2003. — Т.2, — №3. — С.43-49.
  17. Карлов В.А., Власов П.Н., Хабибова А.О. Депакин 300 и Депакин хроно в лечении эпилепсии. // Журн. неврол. и психиат. — 1999. — N.10 — С.20-25.
  18. Петрухин А.С., Мухин К.Ю. Депакин (вальпроат натрия) в лечении эпилепсии у детей и подростков: эффективность и переносимость. // Журн. неврол. и психиат. — 2001. — N6. — C.20-27.
  19. Пылаева О.А., Петрухин А.С., Воронкова К.В. Эффективность и безопасность антиэпилептической терапии у детей (сравнительная оценка препаратов вальпроевой кислоты и барбитуратов). // Журн. неврол. и психиат. — 2004. — Т.104. — N8. — C. 61-654.
  20. Hein K. The use of therapeutics in adolescence. Journal of Adolescent Health Care. — 1987. — V.8. — P.8-35.
  21. Barnea-Goraly N., Menon V., Eckert M., Tamm L., Bammer R., Karchemskiy A., Dant C.C. and Reiss A.L. White matter development during childhood and adolescence: a cross-sectional diffusion tensor imaging study. // Cereb Cortex. — 2005. — V.15. — P.1848-1854.
  22. Sowell E.R., Delis D., Stiles J. Improved memory functioning and frontal lobe maturation between childhood and adolescence: A structural MRI study. // J Int Neuropsychol Soc. — 2001. — V.7. — P.312-322.
  23. Yuan P.X., Huang L.D., Jiang Y.M., Gutkind J.S., Manji H.K., Chen G. The mood stabilizer valproic acid activates mitogen-activated protein kinases and promotes neurite growth. // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol.276. — P.31674-31683

Журнал "Качественная клиническая практика" | Журнал "Фармакокинетика и фармакодинамика" | Журнал "Клиническая фармация" | Центр фармакоэкономических исследований | Издательство ОКИ | Вакансии
© 2014 г. Все права на сайт и его содержимое принадлежат ООО «Издательство ОКИ»Юридическая поддержка и бухгалтерское обслуживание осуществляется компанией «Фиолент»

Яндекс.Метрика
Издательсво ОКИ