Warning: Invalid argument supplied for foreach() in /storage/home/srv21337/ephileptology/www/php/base.php on line 444
Снижение риска развития нежелательных эффектов антиэпилептических препаратов
ЗДЕСЬ ВЫ ЧИТАЕТЕ НОВОСТИ С ДРУГИХ САЙТОВ. У Вас есть новость, которую хотите разместить? Присылайте на clinvest@mail.ru





Warning: Invalid argument supplied for foreach() in /storage/home/srv21337/ephileptology/www/include/top.php on line 80

Снижение риска развития нежелательных эффектов антиэпилептических препаратов

Журнал: Клиническая эпилептология, 2009 г.
Раздел: Тема номера
Автор: Болдырева С.Р.
PDF версия статьи: (загрузить)


При лечении эпилепсии серьезной проблемой является развитие нежелательных эффектов антиэпилептических препаратов.

Различают острые и хронические нежелательные эффекты антиэпилептических препаратов [1]. Среди них различают неспецифические дозо-зависимые, специфические фармакодинамические эффекты для данного препарата и редкие, но потенциально опасные для жизни пациента реакции идиосинкразии. Первые два типа реакций обычно могут быть своевременно диагностированы и предотвращены. Однако надежных способов предотвращения идиосинкразических реакций в настоящее время нет. С учетом предполагаемого механизма гиперчувствительности немедленного типа [2] предлагается использование теста дегрануляции тучных клеток перед назначением препарата или реакции бластной трансформации лимфоцитов с учетом предполагаемой роли недостаточности эпоксидгидролазы (компонент цитохром-оксидазной системы) в патогенезе данных состояний [3, 4]. В таблице перечислены основные серьезные нежелательные эффекты антиэпилептических препаратов.

Таблица. Наиболее распространенные специфические побочные действия антиэпилептических препаратов [5]

Препарат

Наиболее распространенные специфические нежелательные эффекты

Карбамазепин

Транзиторная лейкопения, гипонатриемия, апластическая анемия

Клоназепам

Сонливость, гиперактивность у детей

Этосуксимид

Рвота, анорексия

Габапентин

Сонливость, головокружение

Ламотриджин

Повышен риск синдрома Стивенса-Джонсона, головные боли

Леветирацетам

Психозы, аггравация приступов, летаргия

Окскарбазепин

Менее выражены, чем у CBZ: гематологические, гипонатриемия

Фенобарбитал

Гематологические; изменения соединительной ткани, остеопороз, нарушения поведения, когнитивных функций, седативный эффект, депрессии,

Фенитоин

Гиперплазия десен, гирсутизм, изменения соединительной ткани, дефицит фолиевой кислоты, пернициозоподобная анемия, полинейропатия, поражение печени

Прегабалин

Увеличение массы тела

Топирамат

Нарушения когнитивных функций, глаукома, нефролитиаз, ангидроз

Вальпроаты

Тремор, увеличение массы тела, алопеция, тромбоцитопения, редко панкреатит, в раннем возрасте печеночная недостаточность,

Нейротоксические эффекты в виде сонливости, головокружения, аффективных изменений (депрессия, ажитация), нарушений памяти, внимания, работоспособности встречаются достаточно часто [1,6]. Отслеживание этих эффектов особенно необходимо на ранних стадиях лечения, так как с течением времени пациент забывает свое «нормальное» состояние – то, которое было до назначения препарата. Спустя несколько месяцев после назначения АЭП сам пациент и его близкие начинают воспринимать «новое» состояние как «нормальное». И только после отмены препарата часто пациенты описывают, что окружающий мир стал восприниматься ярче, повысился уровень когнитивного функционирования, возросла работоспособность. Таким образом, так называемый феномен «адаптации к препарату» не означает исчезновения нейротоксического эффекта с течением времени, а пациент просто перестает помнить свое состояние до лечения [7]. На ранних этапах терапии особенно важно расспросить пациента о его самочувствии, попытаться прицельно выявить нейротоксические симптомы (например, сонливость при применении карбамазепина или замедление мышления при применении топирамата). Также могут отмечаться и более выраженные нейротоксические эффекты в виде тремора, диплопии, иногда дизартрии, атаксии [1,6].

Нейротоксические эффекты могут быть фармакокинетическими и фармакодинамическими [8]. Поэтому при появлении нейротоксических эффектов необходимо определение уровня препарата в крови для исключения фармакокинетического механизма. При высоком содержании препарата в крови достаточно снизить дозу, что может позволить устранить нежелательный эффект. Однако наличие независимого от дозы (фармакодинамического) нейротоксического эффекта, как правило, требует отмены препарата.

Протоколов для мониторирования наличия хронических специфических нежелательных эффектов антиэпилептических препаратов в настоящее время не опубликовано [7]. Большинство авторов рекомендуют проведение предварительного обследования для предварительного выделения группы риска в отношении развития нежелательных эффектов антиэпилептических препаратов [7,8]. Эту группу составляют пациенты с наличием изменений биохимических показателей, нейродегенеративными заболеваниями, сопутствующими соматическими заболеваниями и тяжелыми реакциями идиосинкразии в анамнезе [8].

Для своевременного выявления и возможного предотвращения развития нежелательных эффектов антиэпилептической терапии нами применяется следующая тактика.

Для выявления группы риска в плане развития нежелательных эффектов больные тщательно обследуются на предмет наличия хронических соматических заболеваний, проводятся лабораторные исследования (клинический и биохимический анализ крови, анализ мочи), а перед назначением фенитоина и карбамазепина – ЭКГ. У детей с отягощенным аллергологическим анамнезом и перед назначением антиэпилептических препаратов ароматической структуры ставится реакция дегрануляции тучных клеток и/или реакция трансформации лейкоцитов для снижения риска реакций идиосинкразии.

Перед назначением лечения также проводится тестирование с использованием простых нетрудоемких тестов уровня внимания, работоспособности, кратковременной памяти и психомоторных тестов для выявления базового уровня показателей.

После назначения лечения осуществляется систематическое динамическое наблюдение пациентов для оценки эффективности и безопасности проводимой терапии. При контрольных посещениях оценивается клиническое состояние, проводится контроль ЭЭГ и нейропсихологических показателей, лекарственный мониторинг, а также оценка других показателей для выявления возможных нежелательных эффектов препаратов (УЗИ, ЭКГ, лабораторные анализы). При появлении жалоб рекомендуется внеплановое обращение к эпилептологу.

Появление клинически значимых побочных эффектов, в том числе когнитивных расстройств и/или стойких изменений при инструментальных и лабораторных исследованиях служит причиной отмены препарата или существенного снижения его дозы до исчезновения негативных проявлений.

При отсутствии жалоб для выявления возможных нейротоксических эффектов проводится повторное нейропсихологическое тестирование через 1 месяц от начала приема препарата и далее 1 раз в 3 месяца в первый год лечения и 1 раз в 6 месяцев в последующем. У детей обычно сравниваются индивидуальные показатели на протяжении лечения не в «сырых» баллах, а центильная оценка выполнения теста, так как нормативные показатели с возрастом изменяются.

План наблюдения для своевременного выявления нежелательных эффектов зависит от конкретной клинической ситуации (применяемый препарат, дозы, факторы риска).

При назначении любого препарата, для которого характерен риск развития синдрома Стивенса-Джонсона, Лайелла или синдрома гиперчувствительности к антиконвульсантам, пациента (его родителей или опекунов) необходимо предупредить о риске возникновения сыпи и о необходимости ежедневного осмотра кожи. Пациент получает инструкцию о своих действиях в случае выявления сыпи (отмена препарата, использование антиаллергических средств, немедленное обращение к врачу).

При применении миелотоксических препаратов (карбамазепин, окскарбазепин, вальпроаты, фенитоин, барбитураты, леветирацетам) гематологический контроль осуществляется через 5-6 дней, через 14-16 дней и через 1 месяц от начала приема препарата (или повышения дозы) в соответствии со сроком жизни цитопопуляций. Последующий контроль анализов крови с подсчетом тромбоцитов проводится ежемесячно в первые 3 месяца, затем – 1 раз в 3 месяца в течение всего периода лечения.

Для исключения возможного возникновения атриовентрикулярной блокады (карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин), а также изменений функциональной части ЭКГ (барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин) контроль осуществляется через 1 месяц после начала приема препарата или увеличения его дозы, в дальнейшем – 1 раз в 6 месяцев.

Для раннего выявления гепатопатии (вальпроаты, карбамазепин, окскарбазепин) и панкреатита (вальпроаты) в течение 1 месяца приема препарата производится контроль уровня аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, амилазы крови. В дальнейшем осуществляется в отсутствии жалоб контроль только аланин-аминотрансферазы 1 раз в 3 месяца. При появлении жалоб и/или изменения данного показателя проводится более углубленное обследование. Кроме того, производится ультразвуковое исследование органов брюшной полости через 1 месяц после назначения препарата или повышения его дозы, в дальнейшем УЗИ-контроль осуществляется 1 раз в 6 месяцев.

Описанные спорадические случаи поликистоза яичников на фоне приема вальпроатов могут быть обусловлены как действием самого препарата, так и наиболее вероятно нарушением гипоталамо-гипофизарной оси при некоторых формах эпилепсии (например, медиально-височной), что диктует необходимость проведения УЗИ малого таза до начала терапии. В случае раннего обнаружения данное состояние может быть обратимым, поэтому при назначении препарата рекомендуется УЗИ малого таза через 3 месяца после начала приема препарата с последующим контролем 1 раз в год или по назначению гинеколога в более ранние сроки.

При длительном приеме топирамата с периодичностью 1 раз в 6 месяцев производится УЗИ почек, брюшной полости и молочных желез (для исключения нефролитиаза и полифиброматоза соответственно), а также ежеквартально анализы мочи с определением экскреции солей.

При применении вигабатрина проводится определение боковых полей зрения (чаще ЭФИ с учетом неконтактности большинства пациентов).

Приводим данные собственных наблюдений выявления частоты нежелательныx эффектов антиэпилептических препаратов у 2000 пациентов.

Рисунок 1. Частота нежелательных эффектов при применении различных антиэпилептических препаратов.

На рисунке 1 видно, что при применении «старых» препаратов (фенитоин, барбитураты, клоназепам) нежелательные явления встречались в большинстве наблюдений (58%, 64% и 45%, соответственно), что, как правило, требовало отмены препарата.

При применении фенитоина чаще всего отмечались гингивит (54% случаев), гирсутизм (17%), а также и лейкопения (5%) и сыпь (2%).

При применении барбитуратов (фенобарбитал, бензобарбитал, примидон) в значительном количестве случаев отмечались изменения поведения (20%) и снижение работоспособности, памяти и внимания (47%), что потребовало отмены препарата у 37% пациентов. Также у 2% отмечен остеопороз, у 0.8% (2 случая) - апластическая анемия.

В 45% случаев применения клоназепама отмечались изменения поведения и снижение работоспособности, памяти и внимания, что требовало отмены препарата.

Применение этосуксимида привело к появлению нежелательных эффектов только в 5 случаях (14%), которые были представлены явлениями гастрита у 4 пациентов (11%) и кожной сыпью у 1 пациента (3%).

Среди современных препаратов нежелательные эффекты достоверно чаще наблюдались при лечении карбамазепином и топираматом (по 19%), чем при применении вальпроатов (10%, p<0,01) и ламотриджина (11%, p<0,05). Процент нежелательных эффектов при применении окскарбазепина и леветирацетамма (по 22%) был выше, чем при применении вальпроатов и ламотриджина, но из-за небольшого числа пациентов, получающих окскарбазепин (58 пациентов) и леветирацетам (41 пациент) это различие не было статистически достоверным.

Несмотря на тщательный предварительный отбор пациентов, нежелательные эффекты терапии карбамазепином отмечены в 122 случаях (19%), что у 104 человек (16%) потребовало отмены препарата. Наиболее часто отмечались нейротоксические эффекты (13%). В том числе у 4 пациентов (0.6%) развился психоз. Аллергические реакции появились у 4% больных, несмотря на то, что всем детям с предрасположенностью к аллергическим проявлениям предварительно проводилась реакция дегрануляции тучных клеток с противоэпилептическими препаратами. Другие соматические осложнения (гепатит, лейкопения, атриовентрикулярная блокада) встречались редко – по 2-3 случая (0.3%-0.5%). Все нежелательные эффекты возникли на относительно низких дозах препарата (до 15 мг/кг/сутки), при монотерапии карбамазепином. На возраст от 11 до 17 лет приходится 75% всех случаев нежелательных эффектов карбамазепина, от 7 до 10 лет – 16%, от 4 до 6 лет – 11% и 8% в возрасте до 1 года.

Спектр нежелательных эффектов окскарбазепина существенно не отличался: нейротоксические эффекты отмечены у 9 пациентов (15%), сыпь у 3 пациентов (5%) и атриовентрикулярная блокада – в 1 случае (2%).

Нежелательные эффекты вальпроатов отмечены у 96 пациентов (10%). Наиболее часто отмечались нейротоксические эффекты в виде тремора (43 случая - 5%), иногда в сочетании с атаксией (17 случаев – 1,6%), у 32 пациентов (3%) - транзиторное снижение работоспособности. У 16 пациентов данные явления купировались при снижении дозы препарата. Из соматических осложнений наиболее частым и серьезным осложнением являлась тромбоцитопения – 14 случаев (1,4%). Избыточная прибавка массы тела, неподдающаяся диетической коррекции, и выпадение волос, резистентное к терапии фолиевой кислотой, цинком и местному лечению, отмечались редко (13 случаев – 1,4% и 8 случаев – 0,8%, соответственно). Гиперферментемия носила транзитоный характер у 10 человек (1%), но у 2 пациентов повторное выявление повышения уровня аминотрансфераз потребовало отмены лечения. Панкреатит выявлен у одного пациента (0,1%). Аллергичесике реакции отмечались редко (5 случаев – 0,5%). Все нежелательные эффекты наблюдались при средних и низких дозах препарата (до 25 мг/кг/сутки) при монотерапии вальпроатами. Нежелательные явления были представлены во всех возрастных группах в равной степени.

При применении топирамата, несмотря на медленное титрование на фоне применения предельно низких доз препарата в режиме монотерапии нежелательные эффекты отмечались часто (35 случаев - 19%) и как правило, требовали отмены (18% случаев). Наиболее часто отмечались нарушения когнитивных функций (12 случаев – 7%), расстройства поведения непсихотического уровня (18 случаев – 10%), а у 6 пациентов (3%) – психозы. Психиатрические осложнения отмечались у детей после 6 лет, в половине случаев – у подростков. Из соматических осложнений чаще отмечалось значительное снижение массы тела (8 случаев – 4%), значимый гипогидроз (6 случаев – 3%). Салурия и гипераммониемии регистрировались достаточно редко (по 2 случая - 1%). Соматические нежелательные эффекты встречались независимо от возраста пациента.

При применении ламотриджина нежелательные эффекты отмечены только у 5 пациентов (11%): у 2 пациентов (4%) отмечена ажитация, у 3 пациентов (6%) – кожная сыпь.

Нежелательные явления в виде ажитации, нарушений поведения в сочетании с аггравацией приступов отмечены при приеме леветирацетама у 9 пациентов (22%). Эти явления быстро купировались после отмены препарата.

Таким образом, антиэпилептическая терапия несет в себе риск развития нежелательных эффектов. Необходимо выявление групп пациентов, где этот риск повышен. Пациентов (или их родителей, опекунов) необходимо предупреждать о возможных нежелательных эффектах. В процессе лечения эпилепсии необходимо осуществлять постоянный контроль по индивидуально составленному плану наблюдения для наиболее раннего выявления возможных побочных действий, в особенности в первые месяцы лечения препаратом.

Литература

  1. Pellock JM. Efficacy and adverse effects of antiepileptic drugs. Pediatr Clin Noth Am, 1989; 345-348
  2. Leeder JS. Mechanisms of idiosyncratic hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs. Epilepsia, 1998; 39; Suppl 7; S8-S16
  3. Smith TJ, Gill JC, Ambruso DR, Hathaway WE. Hyponatremia and seizures in young children given DDAVP. Am J Haematol, 1989; 31; 199-202
  4. Shear NH, Spielberg SP. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. In vitro assessment risk. J Clin Invest 1988; 82; 1826-1832
  5. Fountain NB. Manual of antiepileptic drug therapy. University of Virginia Epilepsy comprehensive Program, 2007
  6. Pellock JM. Carbamazepine side effects in children and adults. Epilepsia, 1987; 28; S64-S70
  7. Camfield PR, Camfield CS. Monitoring for adverse effects of antiepileptic drugs. Epilepsia, 2006; 47 (suppl.1); 31-34
  8. Willmore LJ, Wheless JW, Pellock JM. Adverse effects of antiepileptic drugs. In: Pellock JM, Bourgeois BFD, Dodson WE, eds. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 3 ed., Demos; New York, 2008; 449-459

 

Журнал "Качественная клиническая практика" | Журнал "Фармакокинетика и фармакодинамика" | Журнал "Клиническая фармация" | Центр фармакоэкономических исследований | Издательство ОКИ | Вакансии
© 2014 г. Все права на сайт и его содержимое принадлежат ООО «Издательство ОКИ»Юридическая поддержка и бухгалтерское обслуживание осуществляется компанией «Фиолент»

Яндекс.Метрика
Издательсво ОКИ