Warning: Invalid argument supplied for foreach() in /storage/home/srv21337/ephileptology/www/php/base.php on line 444
Побочные действия топирамата
ЗДЕСЬ ВЫ ЧИТАЕТЕ НОВОСТИ С ДРУГИХ САЙТОВ. У Вас есть новость, которую хотите разместить? Присылайте на clinvest@mail.ru





Warning: Invalid argument supplied for foreach() in /storage/home/srv21337/ephileptology/www/include/top.php on line 80

Побочные действия топирамата

Журнал: Клиническая эпилептология, 2009 г.
Раздел: Тема номера
Автор: Белоусова Е.Д. , Трифонова О.Е.
PDF версия статьи: (загрузить)


На современном этапе терапии эпилепсии выбор противосудорожного препарата детерминирован его побочными действиями. Адверсивные эффекты, наблюдающиеся более чем в трети случаев, изменяют и ухудшают качество жизни пациентов с эпилепсией независимо от контроля над приступами. Эквивалентная эффективность среди широкого спектра новых антиэпилептических препаратов акцентирует внимание на частоту побочных реакций в результате их применения.

Побочные явления при терапии топираматом в большинстве случаев носят дозозависимый характер и связаны с быстрым титрованием (Таблица 1) [1, 2], более высокой дозой препарата, как стартовой [2-4], так и максимальной (Таблица 2) [2-5].

Таблица 1. Профиль побочных эффектов топирамата при генерализованных тонико-клонических приступах в плацебо-контролируемом исследовании и при синдроме Леннокса-Гасто (%).

 

ГТКС 1

СЛГ 2

Плацебо

ТПМ

Плацебо

ТПМ

Сонливость

16

24

22

42

Анорексия

6

16

20

40

Повешенная нервозность (раздражительность)

1

15

10

21

Утомляемость

12

19

4

19

Снижение веса

4

14

0

10

  • ГТКС - генерализованные тонико-клонические судороги, СЛГ- синдром Леннокса Гасто, ТПМ – топирамат.
  • 1 – период титрования дозы свыше 6 недель, 2 – период титрования дозы свыше 3 недель.

Таблица 2. Сравнение профиля побочных эффектов у пациентов в зависимости от дозы топирамата в плацебо-контролируемом исследовании (Shorvon S.D.,1996).

 

Процентное соотношение пациентов в каждой группе, различающейся дозировкой препарата (мг/кг/день)

Плацебо

(n = 174)

200

(n = 45)

400

(n = 68)

600

( n = 124)

800

( n = 76)

1000

( т = 47)

Атаксия

7

20

22

17

16

21

Нарушение концентрации

1

11

9

12

15

21

Спутанность

5

9

15

18

14

28

Головокружение

13

36

22

31

32

40

Быстрая утомляемость

16

13

18

31

49

32

Сонливость

10

27

26

17

20

28

Нарушение мышления

2

20

12

29

28

26

Анорексия

3

4

4

8

9

21

Парестезии

3

18

20

13

18

13

В 70% случаев прерывание лечения в результате адверсивных (побочных) реакций возникает на этапе титрования дозы [3], особенно при добавлении топирамата в противосудорожную терапию (Табл.3). Выраженность этих явлений умеренная и в дальнейшем они самостоятельно регрессируют при продолжении приема препарата в 80-90% [6]. Отказ от лечения, в результате побочных эффектов у детей составляет от 1 до 6-10% случаев [7, 8] (Табл. 4).

Таблица 3. Профиль побочных эффектов у детей при включении топирамата в терапию и при монотерапии топираматом(%) [5].

 

Включение в терапию

Плацебо + АЭП

(n = 101)

ТПМ + АЭП

(n = 98)

Монотерапия ТПМ1

(n = 114)

Сонливость

16

26

10

Анорексия

15

24

13

Утомляемость

5

16

19

Повышенная нервозность (раздражительность)

7

14

4

Снижение концентрации/внимания

2

10

8

Агрессивность

4

9

4

Снижение веса

1

9

5

Снижение памяти

0

5

5

Случаи с ≥5% отличием в исследованиях в сравнении с плацебо: топирамат 6 мг/кг/день.

  • АЭП – антиэпилептические препараты.
  • 1 – Дозировка топирамата - 25-500 мг/день.

Таблица 4. Профиль адверсивных эффектов топирамата у детей в монотерапии при впервые диагностированной эпилепсии (%), [7]

Побочный эффект

ТПМ 50 мг

(n = 74)

ТПМ 400 мг

(n = 77)

Прерывание лечения ТПМ

(n =151)

Головная боль

27

16

0

Инфекции верхних дыхательных путей

16

18

0

Снижение аппетита

12

13

0

Сонливость

12

12

1

Снижение веса

7

17

0

Головокружение

14

9

0

Парестезии

3

12

0

Лихорадка

1

12

2

Нарушения настроения

1

8

0

Когнитивные нарушения

1

6

1

Повышенная нервозность (раздражительность)

5

5

0

  • ТПМ – топирамат

Kothare S. и Kaleyias J. (2007) [9] среди наиболее частых побочных реакций топирамата со стороны ЦНС указывают на сонливость, головокружение, атаксию, диплопию, снижение памяти и концентрации, нарушения речи. По сводным данным трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований топирамата у детей Elterman R.D. et al., (1999) [10], долгосрочного (441 день) исследования на идентичной когорте детей Ritter F. et al. (2000) [11], мультицентрового двойного слепого исследования пациентов в возрасте от 2 до 29 лет с синдромом Леннокса-Гасто Sachdeo R.S. et al. (1999) [12], исследования топирамата в политерапии Biton et al.(2001) [2], а также Glauser T.A. et al. (1999) [7] распространенность этих эффектов составила: сонливость – 12-27% [9], головокружение - 9-14 %, нарушения памяти и концентрации – 12 %, нарушения поведения – 5-8%, эмоциональная лабильность – 12%, агрессивность – 10%, повышенная раздражительность - 5-10%, анорексия/снижение аппетита – 12-13% (до 40% при быстрой титрации препарата).

Когнитивные нарушения.

Согласно данным Elterman R.D, Glauser T.A. (1999) [10] терапия топираматом может приводить к возникновению эмоциональной лабильности, быстрой утомляемости, трудности концентрации внимания, ухудшению (забывчивость) и снижению памяти. Предполагается (Antai-Otong D., 2005) [13], что в их основе лежит тормозящее влияние ГАМК-эргической системы на лобные отделы головного мозга. У таких пациентов достаточным для идентификации изменений в когнитивной сфере являются скрининг-тесты – словарный (phonemic word fluency) и проверка рабочей памяти (Fritz N., Glogaus S. et al., 2005) [14]. При этом тестировании оценивается состояние памяти, нарушения беглости речи и подбора слов, присутствующие у данных больных.

Частота адверсивных когнитивных эффектов, описанных в сочетании с терапией топираматом, меньше в монотерапии и редко приводит к прерыванию лечения [15]. По данным Pellock J.M. et al. (2003) [16] эти нарушения обычно транзиторны, однако в случаях персистирования симптоматики, рассматривается вопрос о прекращении приема топирамата (Таб.4). Считается, что более подвержены подобным осложнениям терапии пациенты, в анамнезе которых имеется указание на психиатрическую патологию, больные с височной эпилепсией и склерозом гиппокампа по данным МРТ, нарушениями памяти и/или признаками дисфункции лобных долей головного мозга [6].

На сегодняшнем этапе существуют единичные долгосрочные исследования когнитивных и поведенческих нарушений при антиэпилептической терапии у детей ([17, 20]. Кроме этого, в данных исследованиях использованы не формальная нейрофизиологическая проверка, а IQ-тестирование, которое не является чувствительным методом для более мягких или невыраженных изменений [19]. Неубедительность и/или конфликтность результатов является производной лимитированного дизайна исследований, как то, ретроспективный анализ, недостаток рандомизации, отсутствие соответствующего контроля и небольшое количество исследуемых пациентов.

Снижение веса. Точные механизмы, ответственные за потерю массы тела при приеме топирамата, не известны [3]. Вероятно подобный эффект обусловлен влиянием препарата на обмен жирных кислот и углеводов. По данным Asconape J., (2002) [21] у больных с ожирением при приеме топирамата уровень глюкозы снижается на 16%, а инсулина на 24%. Потеря веса на 60-70 % происходит за счет жиров и является результатом активации липопротеинлипазы в жировой ткани и скелетных мышцах с повышением термогенеза [6].

Связь с анорексией в этом случае не достоверна (Glauser T.A., 1999; Таб. 3, 4) [7]. Проблема снижения аппетита у детей младшего возраста, с имеющимися нутритивными проблемами и/или анорексия вызывает серьезное беспокойство [22]. По имеющимся данным (Shorvon S.D., 1996[5]; Glauser T.A., 1999[7]; Greenwood R.S., 2000[23]) отмена терапии топираматом в результате снижения веса не отмечалась или была крайне редкой. Кроме того, более чем в 10 % случаев эти изменения нивелировались при долгосрочном наблюдении [3].

Статистически < 6 % детей (Liao S., 1993) [24], получающих топирамат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами (вальпроаты, габапентин), имеют дефицит веса [8]. Во многих случаях (как правило, у детей старше 10 лет) снижение веса расценивалось самими пациентами как положительное явление [22], так как в основном наблюдалась у больных с высоким индексом массы тела (BMI) (Liao S., 1993) [24].

Интактность ростовых показателей при верифицированной убыли веса показана в наблюдениях Bourgeois et al., 1996, Glauser T.A., 1999, Lagae et al., 2002 [25, 7, 26]. Влияние препарата на остеогенез не исследовалась.

К более редким побочным эффектам относятся: парестезии, нефролитиаз, диплопия, олиго/гипо- гидроз, метаболический ацидоз. Парестезии, встречающиеся в детской практике на фоне приема топирамата, по разноречивым данным (Glauser T.A. et al., 1999; Shorvon S.D., 1996) [7, 5] констатируются в среднем у 3 - 20% больных, самостоятельно регрессируют и не являются причиной отмены препарата (Таб. 4). Полагают, что в основе их возникновения лежит способность топирамата ингибировать карбоангидразу, что приводит к алкалозу и раздражению периферических рецепторов. В исследованиях на взрослых пациентах положительный эффект в этих случаях достигался добавлением в пищу продуктов, богатых калием (бананы, апельсиновый сок) или пероральным назначением калия [6].

Образование камней в почках связывают с повышением рН мочи (метаболический ацидоз) и снижением экскреции цитрата, ассоциированного с игибиторной активностью карбоангидразы под воздействием препарата [27]. Нефролитиаз возникает спонтанно в 2/3 случаев, а факторами риска для его развития служит комбинация приема топирамата и кетогенной диеты. Для снижения риска данного побочного эффекта рекомендуется употребление адекватного количества жидкости или прием цитрата калия, контроль антацидной терапии и значительных объемов молока [6, 27]. Статистически до 1% детей обнаруживают данное осложнение, что практически аналогично по частоте при использовании ацетазоламида (диакарба). В исследованиях Shields D., Wu S-C. (1999) [28] описывается лишь один случай камнеобразования из 313 детей.

В результате игибирования карбоангидразы закономерно обнаруживается сниженный уровень бикарбоната в плазме крови у подавляющего числа детей [29], хотя клинически выраженный метаболический ацидоз бывает крайне редко. Предрасполагающими факторами его развития являются – заболевания почек, тяжелые дыхательные расстройства, эпилептические статус, диарея, кетогенная диета. Клинически он может проявляться гипервентиляцией, а также такими неспецифическими симптомами как повышенная утомляемость, гипертермия или анорексия, в более тяжелых случаях могут возникать сердечные аритмии или нарушения сознания [6].

Нет четких данных о частоте развития таких, несомненно, редких, осложнений терапии топираматом как гипогидроз (олигогидроз) и гипертермия. Возможно, что факторами риска развития гипертермии у детей, принимающих топирамат, служат интенсивные физические нагрузки или высокая температура окружающей среды (перегревание) [6].

Нарушения сна. Пациенты часто жалуются на дневную сонливость в сочетании с беспокойным ночным сном [30]. Эти проблемы могут быть результатом прерывания сна, как эпилептическими приступами, так и по вине самого противоэпилептического препарата, его побочным действием [31, 32]. В структуре нарушений сна, в случае терапии топираматом, могут наблюдаться сходные с другими антиконвульсантами изменения – фрагментация сна с увеличенным индексом пробуждений, короткий латентный период и редукция медленно-волнового сна [33]. Эффект, оказываемый на REM-сон, вариабелен и детерминирован контролем над приступами.

Дисфункция печени также относится к редким побочным эффектам топирамата. Гипераммониемия описывалась Longin E. (2002) у трех детей [34]. Имеются единичные доклады о развитии жизнеугрожающих идиосинкратических реакций при лечении топираматом, таких как синдром Стивена-Джонса, токсико-эпидермальный некроз, в группах высокого риска у гиперсенситивных пациентов [35]. Закрытоугольная глаукома, сопровождающаяся билатеральной миопией, выраженной болевой симптоматикой и покраснением глаза («бычий глаз»), встречающаяся у взрослых больных, у детей не описывалась.

Тератогенный эффект топирамата обнаруживался в опытах на животных, однако повреждающее действие для человеческого эмбриона достоверно не установлено. В Регистре Беременности (Pregnancy Registry) указывается на кумулятивный эффект, с акцентом внимания на монотерапию препаратом, но относительный или точный риск не известен. Описаны несколько случаев выявления гипоспадий, но в каждом из них проводилась комбинированная терапия или с карбамазепином и/или ламотриджином [35]. Считается возможным использование топирамата беременными, но только в случае, если потенциальный положительный эффект существенно превышает риск возникновения осложнений (категория С) [6].

Взаимодействие с препаратами. Обычно клинически значимого взаимодействия топирамата с вальпроатами не наблюдается. В то же время, Gisclon L. (1994) указывает на возможное снижение плазменного уровня вальпроевой кислоты на 11% при добавлении в терапию топирамата, что, однако не требует коррекции дозы вводимого препарата [36]. Doose D., 1995 описывает несколько пациентов с увеличением фенитоина в плазме крови в комбинации с топираматом [37].

Осторожность требуется в случае назначения топирамата и любого из ингибиторов карбоангидразы – диакарб, дихлорфенамид, зонизамид, с целью снижения риска развития ацидоза и камней в почках. Взаимодействие с оральными контрацептивами в монотерапии Gisclon L. (1994) [36] (≤200 мг/день) не отмечалось. Возможно снижение клиренса этинилэстрадиола на 15-30 % (Rosenfeld W., 1997) [38] при включении в терапию топирамата в дозе 200-800 мг/сутки, что ведет к необходимости увеличения (> 20 мг/день) орального контрацептива.

В плацебоконтролируемых исследованиях в педиатрической практике топирамат показывает более низкую степень токсичности по сравнению со взрослыми пациентами. Это возможно вызвано использованием более низких доз препарата [39-43]. Известно также, что клиренс топирамата у детей приблизительно на 50% выше (у младенцев > 50%), чем у взрослых больных [7, 44]. В тоже самое время, побочные эффекты топирамата могут быть минимизированы или предупреждены в результате возможного ограничения других препаратов, входящих в комбинированную схему лечения. Хорошая толерантность топирамата демонстрируется в монотерапии при впервые выявленной эпилепсии, когда профиль побочных эффектов минимален [3], (Таблица 3). Необходимо помнить, что снижение количества адверсивных реакций и/или риск их возникновения достигается стартовой терапией более низкими дозами (0,5 мг/кг или 25 мг/день) и осторожным, медленным титрованием препарата (не более 0,5 мг/кг или 25 мг/день в неделю).

              
Литература

  1. Зенков Л.Р. Осложнения противоэпилептической фармакотерапии. Российский медицинский журнал, 2005, №5, с. 41-46.
  2. Biton V., Edwards K.R., Montouris G.D. et al. Topiramate titration and tolerability. Ann Pharmacother 2001; 35:173-9.
  3. Cross J.H. Topiramate. Treatment of Epilepsy. S. Shorvon, E. Perucca, D. Fish, E. Dodson. c. 45, p.535-545, 2003.
  4. Silberstein S. D., E. Ben-Menachem, R.Shank and F. Wiegand. Topiramate monoterapy in epilepsy and migraine prevention. J. clinical therapeutics. V. 27, N. 2, 2005.
  5. Shorvon S.D. Safety of Topiramate: adversevents and relationships to dosing. Epilepsia 1996; 37:S18-S22.
  6. Дамулин И.В. Использование топирамата в неврологической практике. М., 2006.
  7. Glauser T.A., Miles M., Tang P. et al. Topiramate pharmacokinetics in infants. Epilepsia 1999; 40 : 788-91.
  8. Levisohn P.M. Safety and tolerability of topiramate in children. J. Child Neurol. 2000; 15:S22-S26.
  9. Kothare S. V., J. Kaleyias. The adverse effects of antiepileptic drugs in children. Expert Opin. Drug Saf. // J. Central & Peripheral Nervous Systems. 2007, 6 (3).
  10. Elterman R.D., Glauser T.A., Wyllie E, Reife, Wu S-C, Pledger G.W., and the Topiramate YP Study Group. A double blind, randomized trial of Topiramate for partial-onset seizures in children. Neurology 1999; 52:1338-1344.
  11. Ritter F., Glauser T.A., Elterman R.D., Wyllie E, Topiramate YP Study group. Effectiveness, tolerability, and safety of topiramate in children with partial oncet seizures. Epilepsia. 2000; 41:s82-s85.
  12. Sachdeo R.S., Glauser T.A., Ritter F.et al. A double-blind randomized trial of topiramate in Lennox-Gastaut syndrome. Neurology 1999; 52:1882-7.
  13. Antai-Otong D. Mitigating cognitive side effects associated with topiramate. Perspect. in Psychiatr. Care. – 2005.- Vol. 41.-P.92-93.
  14. Fritz N., Glogaus S., Hoffmann J., Rademacher M, Elger C.E., Helmstaedter C. Efficacy and cognitive side effects of tiagabine and topiramate in patients with epilepsy. Epilepsy Behav. (2005) 6 (3): 373-381.
  15. Ben-Menachem E. et al. Obesity Research 2003; 11:556-562.
  16. Pellock J.M. et al., ANN 2003.
  17. Hessen E., Lossius M.I., Reinvang I., Gjerstad L. Influence of major antiepileptic drugs in attention, reaction time, and speed of information processing: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled withdrawal study of seizure-free epilepsy patients receiving monoterapy. Epilepsia (2006) 47 (12):2038-2045.
  18. Sillanpaa M., Jalava M., Kaleva O., Shinnar S. Long-term prognosis of seizures with oncet in childhood. N.Engl.J.Med. (1998) 338 (26):1715-1722.
  19. Loring D.W., Meador K.L. Cognitive side effects of antiepileptic drugs in children. Neurology (2004) 62 (6) : 872-877.
  20. Nordli D.R. The management of epilepsy in children: cognitive and behavioral side effects. Rev. Neurol.Dis.(2004) 1 (Suppl. 1) : S4-S9.
  21. Asconape J.J. some common issues in the use of antiepileptic drugs. Sem.Neurol.-2002.-Vol.22.-P.27-39.
  22. Мухин К.Ю., Л.Ю. Глухова, А.С. Петрухин с соавт. Топамакс при монотерапии эпилепсии. // Журнал неврологии и психиатрии, Т.1, выпуск 2, 2006.
  23. Greenwood R.S. Advers effects of antiepileptic drugs. Epilepsia (2000) 41 (Suppl.2):S42-S52.
  24. Liao S., Palmer M. Digoxin and topiramate drug interaction study in male volunteers. Pharm Res.1993; 10 (Suppl.):S405.
  25. Bourgeois B.F. Epilepsia. 1996; 37 (suppl.2):S1.
  26. Lagae L. et al. Abstracts of the 5th European Congress on Epileptology; Madrid, Spain, October 6-10, 2002. Abs. P629.
  27. Wasserstein A., Reife R., Rak I. Topuramate and nephrolithiasis. Epilepsia. 1995; 36:S153.
  28. Shields D., Wu S-C. Safety of Topiramate (TPM) in children with epilepsy. Epilepsia. 1999; 40:126.
  29. Takeoka M., Holmes G.L. Topiramate and metabolic acidosis in pediatric epilepsy. Epilepsia. 1999; 40 : 127.
  30. Sammaritano M., Sherwin A. Effect of anticonvulsants on sleep. Neurology (2000) 54 (Suppl. 1) : S16-S24.
  31. Palm L., Anderson H., Elmqvist D., Blennow G. Daytime sleep tendency before and after discontinuation of antiepileptic drugs on preadolescent children with epilepsy. Epilepsia (1992) 33(4):687-689.
  32. Cortsesi F, Giannoti F., Ottaviano S. Sleep problems and daytime behavior in childhood idiopathic epilepsy. Epilepsia (1999) 40(11):1557-1565.
  33. Legros B., Bazil C.W. Effect of antiepileptic drugs on sleep architecture: a pilot study. Sleep Med. (2003) 4 (1) : 51-55.
  34. Longin E., Teich M., Koelfen W., Konig S. Topiramate enhances the risk of valproate-associated side effects in three children. Epilepsia. 2002; 43:451-4.
  35. Zaccara G., Franciotta D., Perucca E. Idiosyncratic adverse reactions to antiepileptic drugs. Epilepsia, 48 (7) : 1223-1244, 2007.
  36. Gisclon L. et al. Epilepsia. 1994; 35 (suppl. 8): 54.
  37. Doose D. epilepsia. 1995; 36 (suppl. 3):S158.
  38. Rosenfeld W.E., Doose D., Walker S.A., Nayak R. Effect of topiramate on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing norethindrone and ethinyl estradiol in patients with epilepsy. Epilepsia. 1997; 38:317-323.
  39. Faught E., Wilder B.J., Ramsey R.E. et al. Topiramate placebo-controlled dose-ranging trial in refractory partial epilepsy using 200-, 400-, 600-mg daily dosages. Neurology. 1996: 46: 1684-1690.
  40. Privitera M., Fineham R., Penry J.K., et al. Topiramate placebo-controlled dose-ranging trial in refractory partial epilepsy using 600-, 800-, 1000-mg daily dosages. Neurology. 1996:46:1678-1683.
  41. Tassinari C., Michelucci R., Chauvel P. et al. Double-blind, placebo-controlled trial of topiramate (600 mg daily) as add-on therapy in patients with refractory partial epilepsy. Epilepsia. 1996:37:763-768.
  42. Sharief M., Viteri C., Ben-Menachem E. Et al. Double-blind, placebo-controlled trial of topiramate in patients with refractory partial epilepsy. Epilepsy Res.1996:25:217-224.
  43. Ben-Menachem E., Henriksen O., Dam M. et al. Double-blind, placebo-controlled trial of topiramate as add-on therapy for the treatment of partial seizures. Epilepsia. 1996:37:539-543.
  44. Rosenfeld W.E., Doose D., Walker S.A., et al. A study of topiramate pharmacokinetics and tolerability in children with epilepsy.Pediatr. Neurol. 1999; 20:339-344.


Журнал "Качественная клиническая практика" | Журнал "Фармакокинетика и фармакодинамика" | Журнал "Клиническая фармация" | Центр фармакоэкономических исследований | Издательство ОКИ | Вакансии
© 2014 г. Все права на сайт и его содержимое принадлежат ООО «Издательство ОКИ»Юридическая поддержка и бухгалтерское обслуживание осуществляется компанией «Фиолент»

Яндекс.Метрика
Издательсво ОКИ