Warning: Invalid argument supplied for foreach() in /storage/home/srv21337/ephileptology/www/php/base.php on line 444
Переносимость карбамазепина
ЗДЕСЬ ВЫ ЧИТАЕТЕ НОВОСТИ С ДРУГИХ САЙТОВ. У Вас есть новость, которую хотите разместить? Присылайте на clinvest@mail.ru





Warning: Invalid argument supplied for foreach() in /storage/home/srv21337/ephileptology/www/include/top.php on line 80

Переносимость карбамазепина

Журнал: Клиническая эпилептология, 2009 г.
Раздел: Тема номера
Автор: Белоусова Е.Д.
PDF версия статьи: (загрузить)


Карбамазепин наряду с вальпроатом натрия относится к так называемым традиционным или стандартным антиэпилептическим препаратам (АЭП). Он с успехом применяется в течение многих лет в лечении фокальных эпилепсий и, как правило, эффективность и переносимость новых АЭП в лечении фокальных эпилепсий сравнивается с эффективностью и переносимостью карбамазепина. Так, в недавнем исследовании Trinka B. с соавт. (2008) частота развития побочных эффектов, связанных с АЭП, была схожей при применении одного нового и двух стандартных АЭП: 45,6% при приеме леветирацетама, 45,9% - вальпроата натрия и 52,3% - карбамазепина. Отмена препарата в связи с развитием побочных эффектов в группе леветирацетама составила 8,4%, в группе стандартных АЭП – 13% [1].

Тем не менее, у практических врачей существует довольно опасное заблуждение в том, что карбамазепин лучше переносим, чем другие АЭП. Отчасти это связано с избирательностью обсуждения тем по безопасности АЭП. Так, если постоянно обсуждается вопрос о наличии сыпи при применении ламотриджина и вероятность развития жизнеугрожающего побочного эффекта (синдрома Стивенса-Джонсона), то про подобную же возможность возникновения того же осложнения на карбамазепине не упоминается. Или, обсуждая гепатотоксичность и развитие тромбоцитопений при приеме вальпроата, забывают о том, что те же побочные эффекты бывают и при приеме карбамазепина. Такое смещение акцентов в обсуждении искажает реальное соотношение выгод и рисков при применении карбамазепина. M.L. Iorio c cоавт. (2007) опубликовали данные по сообщениям о побочных эффектах применяемых АЭП из 6 регионов Италии. Наибольшее число сообщений было по карбамазепину - 208, по фенобарбиталу – 98, габапентину – 80, фенитоину – 56, вальпроевой кислоте – 55, ламотриджину – 51, окскарбазепину – 43, вигабатрину – 35 [2]. Ниже более подробно рассматриваются отдельные вопросы переносимости карбамазепина.

При обсуждении переносимости АЭП все побочные эффекты разделяются на редкие (в том числе идиосинкразические реакции), которые потенциально могут быть очень серьезными, и частые, которые, как правило, зависимы от дозы, предсказуемы и обратимы. К редким и потенциально опасным для жизни побочным эффектам карбамазепина можно отнести идиосинкразическую реакцию, тяжелые реакции со стороны крови (апластическую анемию, агранулоцитоз, панцитопению), гепатотоксичность и 10% всех возникающих сыпей (синдром Стивенса - Джонсона и эксфолиативный дерматит). Гиперчувствительность к карбамазепину проявляется сыпью, лихорадкой, лимфаденопатией, развитием гепатита, эозинофилией. Кроме того могут развиваться спленомегалия, пневмонит, васкулит, увеит, гипогаммаглобулинемия, асептический менингит, псевдолимфома, миокардит и нефрит. Вероятность развития гиперчувствительности к карбамазепину составляет 1,0 – 4,0: 10000 случаев применения препарата [3]. Пациенту с идиосинкразической реакцией на карбамазепин противопоказано применение этосуксимида, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина, зонизамида, так как существует перекрестная чувствительность [4]. Точные данные по частоте развития гепатотоксичности при приеме карбамазепина не известны, она описывается как редкость. Тем не менее, к 80-м годам прошлого века было описано 20 случаев гепатотоксичности (летальность составила 25%, описано два случая летальных исходов у детей) [5]. M.P. Kalapos (2002) предполагает, что в развитии гепатотоксичности при приеме карбамазепина играет роль нарушение метаболизма глютатиона [5]. Тяжелые гематологические реакции встречаются в основном при комбинированной терапии и у пожилых. [4]. Апластическая анемия встречается с частотой 1:50000 пациентов, получающих карбамазепин [3]. Некоторыми авторами выражается сомнение в том, что периодические анализы крови (раз в несколько месяцев) позволяют избежать этого тяжелого осложнения. Тем не менее, в инструкции по применению препарата рекомендуется мониторировать анализ крови перед началом применения и каждые 6-8 недель первые 6 месяцев лечения.

Сыпь при приеме карбамазепина редко протекает в виде жизнеугрожающих синдромов, тем не менее, ее возникновение является поводом для отмены препарата. Считается, что вероятность развития сыпи у взрослого пациента, принимающего карбамазепин, составляет 10% [4]. Частота сыпи в возрасте от 0 до 6 лет - 5%, в возрасте 7 лет и старше - 15,4% [3]. У 25% пациентов, у которых развивается сыпь на карбамазепин, дадут развитие сыпи и на окскарбазепин за счет перекрестной чувствительности.

Идиосинкразии возникают, как правило, в первые недели терапии. Предугадать и, следовательно, предотвратить развитие идиосинкразических реакций невозможно. При их возникновении показана немедленная отмена препарата, вызывавшего реакцию, но необходимо ввести другой АЭП (с учетом возможной перекрестной чувствительности). Как правило, такие пациенты госпитализируются, обследуются, получают гормональную и другую терапию в зависимости от конкретной клинической ситуации.

Из обратимых побочных эффектов, не зависящих от дозы препарата, необходимо упомянуть о способности карбамазепина аггравировать некоторые эпилептические приступы. Так, хорошо известна способность карбамазепина увеличивать число абсансов и иногда вызывать развитие статуса абсансов [4,6]. То же самое касается и аггравации миоклонических приступов и возможности развития миоклонического статуса. Именно поэтому карбамазепин противопоказан при детской и юношеской абсансных эпилепсиях и юношеской миоклонической эпилепсии [4,6]. Также карбамазепин противопоказан при эпилептических энцефалопатиях [4]. Считается, что карбамазепин нужно с осторожностью назначать или не назначать вовсе при доброкачественной фокальной эпилепсии с центро-темпоральными спайками. Предполагается, что он может способствовать атипичной эволюции роландической эпилепсии [6].

К недостаткам карбамазепина относят и выраженность его взаимодействий с другими лекарственными препаратами [7]. Карбамазепин активирует ферменты печени, ускоряя как свой собственный метаболизм, так и метаболизм других применяемых с ним препаратов. При этом концентрация в крови применяемых совместно с карбамазепином АЭП существенно снижается. Кроме антиэпилептических препаратов, карбамазепин снижает концентрацию в крови оральных контрацептивов, теофиллина, антикоагулянтов и бета-блокаторов [8]. Антибиотики-макролиды (эритромицин) уменьшают распад карбамазепина и могут приводить к повышению его концентрации и развитию побочных эффектов [9]. С другой стороны концентрация карбамазепина значительно снижается при одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином и примидоном. Вальпроат увеличивает уровень карбамазепин-эпоксида (промежуточного метаболита карбамазепина), именно карбамазепин-эпоксид отвечает за токсические эффекты карбамазепина [4]. Совместное применение с ламотриджином может приводить к развитию нейротоксических эффектов (за счет фармакодинамических взаимодействий). Карбамазепин нельзя сочетать с ингибиторами МАО; возможна дополнительная кардиотоксичность при применении карабамазепина, бета-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов. Таким образом, карбамазепин не является оптимальным препаратом для комбинированной терапии эпилепсии [4].

Карбамазепин обладает относительно низким тератогенным потенциалом. Об этом свидетельствуют опубликованные результаты Регистра Эпилепсии и Беременности Великобритании [10]. Средняя частота макроаномалий у новорожденных от 900 женщин, получавших карбамазепин, составила 2,2%. Тератогенный эффект карбамазепина в экспериментальных исследованиях осуществлялся при применении высоких суточных доз, то есть носил дозозависимый характер. Частота макроаномалий в зависимости от суточных доз карбамазепина приведена в таблице 1. Она существенно возрастала (до 6,6%), если карбамазепин во время беременности применялся в комбинации с другими АЭП.

Таблица 1. Частота макроаномалий у новорожденных в зависимости от суточных доз карбамазепина, применявшегося матерью во время беременности [10]

Препарат

Максимальная

суточная доза

мг

Число беременных

на этой дозе

Число детей с макроаномалиями

Частота

макроаномалий

%

Карбамазепин

< 400

401

7

1,7

400 - 1000

385

10

2,6

> 1000

92

3

3,3

Из дозозависимых побочных эффектов в первую очередь необходимо упомянуть о нейротоксических проявлениях карбамазепина. К ним относятся сонливость, атаксия, диплопия, головокружение, дискинезии, тремор. Дневная сонливость в первый месяц терапии может наблюдаться у 42% пациентов, принимающих карбамазепин [10]. Доказано, что высокие дозы карбамазепина при применении у добровольцев вызывали нарушение концентрации внимания, снижение скорости реакций и субъективное ощущение седации [11]. Развитие диплопии – явный клинический признак достижения максимально переносимой дозировки препарата. Данный побочный эффект обусловлен повышением концентрации промежуточного метаболита карбамазепина, поэтому концентрация карбамазепина при возникновении диплопии может быть невысокой.

К дозозависимым гематологическим побочным эффектам при приеме карбамазепина относят лейкопению. Обратимая и негрубая лейкопения может быть у 10,4% пациентов в первые месяцы получения карбамазепина [4]. Отмена препарата рекомендуется только в том случае, если лейкопения сопровождается инфекциями или число лейкоцитов падает меньше 2000. Тромбоцитопения (число тромбоцитов < 150 тыс.) возникает у 2,9% пациентов [12].

Со стороны сердечно-сосудистой системы прием карбамазепина чреват развитием сердечных аритмий и атриовентрикулярной блокады [13]. К группе риска относятся пациенты, у которых уже имеется сердечная патология (например, пациенты с туберозным склерозом и рабдомиомами сердца). Отдельные исследователи считают, что кардиотоксичность карбамазепина может иметь связь с синдромом внезапной смерти при эпилепсии [14]. Следует заметить, что пока недостаточно данных для того, чтобы достоверно связать какой либо из АЭП с развитием синдрома внезапной смерти. Однако, кардиотоксические эффекты карбамазепина могут быть и жизнеугрожающими.

Со стороны костно-суставной системы возможно развитие остеопороза, особенно в группах высокого риска. К группе высокого риска относятся пациенты, неспособные к самостоятельному передвижению, с большой длительностью терапии, получающие комбинированную терапию и сопутствующую терапию стероидами. S.V. Kothare  и J. Kaleyias  рекомендуют проводить денситометрию перед стартом АЭП, а затем в группе низкого риска – повторять ее раз в 1 год, при высоком риске – 1 раз в 6 мес. [3]. При обнаружении остепороза необходимо проводить его лечение.

Карбамазепин относится к препаратам, способным увеличивать вес пациента [15] и вызывать развитие гипонатриемии [16]. Гипонатриемия развивается примерно у 5 % пациентов.

Обсуждается связь между приемом карбамазепина и развитием системной красной волчанки. О том, что это заболевание связано с АЭП, говорит отсутствие симптомов до начала приема АЭП, появление симптомов (мышечно-скелетные симптомы, лихорадка, легочные и др.) через один год или несколько лет после начала терапии и ремиссия в течение нескольких недель после отмены АЭП [3].

Возникновение дозозависимых эффектов - не повод для немедленной отмены препарата. Возможны следующие попытки избавиться от побочного эффекта: смена лекарственной формы (переход с сиропа на таблетки, замена на форму с пролонгированным высвобождением активного вещества), попытка снижения дозы, выяснение степени тяжести побочного эффекта и только после этого решение вопроса о замене АЭП.

Литература

  1. Trinka B., Van Paesschen W., Hallstrom Y. et al. The KOMET study: an open-label, randomized, parallel-group trial comparing the efficacy and safety of leviteracetam with sodium valproate and carbamazepine as monotherapy in subjects with newly diagnosed epilepsy.
  2. Iorio ML , Moretti U , Colcera S et al. Use and safety profile of antiepileptic drugs in Italy. Eur J Clin Pharmacol, 63(4): 409-15 2007
  3. Kothare SV , Kaleyias J The adverse effects of antiepileptic drugs in children. Expert Opin Drug Saf, 6(3): 251-65 2007
  4. Panayiotopoulos C.P. The Epilepsies. Seizures, Syndromes and Management.Blandon Medical Publishing; Oxfordshire; 2005; p.497-500
  5. Kalapos MP Carbamazepine-provoked hepatotoxicity and possible aetiopathological role of glutathione in the events. Retrospective review of old data and call for new investigation. Adverse Drug React Toxicol Rev, 21(3): 123-41 2002
  6. Wheless J.W., Clarke D.F., Arzimanoglou A., Carpenter D.Treatment of pediatric epilepsy: European expert opinion, 2007. Epileptic Disorders; 2007; V.9; N4; p.353 - 412.
  7. Patsalos P.N., Frosher W., Pisani F. et al. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia; 2002; V.43; P.365-85
  8. Harden CL , Leppik I Optimizing therapy of seizures in women who use oral contraceptives. Neurology; 2006; V. 67(12); P.56-8
  9. Patsalos P.N., Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs. Lancet; 2003; V.2; P.473-81.
  10. Morrow J.I., Russel A. , Gutherie E. et al. Malformation risks of anti-epileptic drugs in pregnancy: A prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry; 2005; V.12; P.25-34.
  11. Stores G., Williams P.L., Styles E., Zaiwalla Z. Psychological effects of sodium valproate and carbamazepine in epilepsy. Arch. Dis. Child.; 1992; V. 67; P.1330 – 7.
  12. Tutor-Crespo MJ , Hermida J , Tutor JC Relation of blood platelet count during carbamazepine and oxcarbazepine treatment with daily dose, and serum concentrations of carbamazepine, carbamazepine-10, 11-epoxide, and 10-hydroxycarbazepine. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub.; 2007; V.151(1); P. 91-4
  13. Kasarskis EJ, Kuo CS, Berger R, Nelson KR Carbamazepine-induced cardiac dysfunction. Characterization of two distinct clinical syndromes. Arch Intern Med.; 1992; V. 152(1); P. 186-91.
  14. Walczak T. Do antiepileptic drugs play a role in sudden unexpected death in epilepsy? Drug Saf.; 2003; V. 26(10); P. 673-83
  15. Ness-Abramof R, Apovian CM. Drug-induced weight gain. Drugs Today (Barc); 2005; V.41(8); P. 547-55
  16. Grikiniene J, Volbekas V, Stakisaitis D. Gender differences of sodium metabolism and hyponatremia as an adverse drug effect. Medicina (Kaunas); 2004; V. 40(10); P. 935-42

Журнал "Качественная клиническая практика" | Журнал "Фармакокинетика и фармакодинамика" | Журнал "Клиническая фармация" | Центр фармакоэкономических исследований | Издательство ОКИ | Вакансии
© 2014 г. Все права на сайт и его содержимое принадлежат ООО «Издательство ОКИ»Юридическая поддержка и бухгалтерское обслуживание осуществляется компанией «Фиолент»

Яндекс.Метрика
Издательсво ОКИ