Warning: Invalid argument supplied for foreach() in /storage/home/srv21337/ephileptology/www/php/base.php on line 444
Побочные эффекты вальпроатов
ЗДЕСЬ ВЫ ЧИТАЕТЕ НОВОСТИ С ДРУГИХ САЙТОВ. У Вас есть новость, которую хотите разместить? Присылайте на clinvest@mail.ru





Warning: Invalid argument supplied for foreach() in /storage/home/srv21337/ephileptology/www/include/top.php on line 80

Побочные эффекты вальпроатов

Журнал: Клиническая эпилептология, 2009 г.
Раздел: Тема номера
Автор: Власов П.Н. , Орехова Н.В. , Антонюк М.В. , Филатова Н.В.
PDF версия статьи: (загрузить)


Основные принципы фармакотерапии эпилепсии достаточно хорошо известны. В практической работе их можно кратко сформулировать как:

  • максимальный контроль над припадками;
  • оптимальное качество жизни;
  • индивидуальный подход;
  • минимальное количество побочных эффектов.

Вместе с тем, именно побочные эффекты достаточно часто являются решающими, требующими замены медикамента, а длительное, на протяжении нескольких лет, применение любого лекарственного средства чревато эффектами накопления (тератогенными и канцерогенными…).

Целью настоящего исследования явилось изучение частоты регистрации побочных проявлений препаратов вальпроевой кислоты ‑ вальпроатов (ВК) у пациентов, наблюдающихся на кафедре нервных болезней лечебного факультета Московского государственного медицинского стоматологического университета.

Пациенты и методы

Были проанализированы амбулаторные карты 671 больного эпилепсией в возрасте 13-72 лет с максимальной длительностью наблюдения на кафедре 18 лет. Особенностями контингента являлось существенное преобладание больных эпилепсией женщин (77%), по сравнению с мужчинами (23%), что обусловлено спецификой направления работы кафедры. Вальпроевую кислоту получали 24,7% больных, при этом 80,3% - в монотерапии, остальные в комбинации с другими антиэпилептическими препаратами (АЭП). Среди вальпроатов преобладал Депакин в форме Депакина хроно - более 90% пациентов. На другие производные ВК (Конвулекс, Вальпарин-хр, Энкорат-хроно, Ацедипрол и др.) приходилось соответственно менее 10%.

Анализировались побочные явления при применении вальпроатов в виде монотерапии при первичном назначении, либо переводе на них вследствие недостаточной эффективности / плохой переносимости исходного АЭП. Среднесуточные дозы в подавляющем большинстве случаев составили 900-1500 мг. Более высокие дозы применялись при фармакорезистентной эпилепсии и, как правило, в комбинации с другими АЭП.

Результаты исследования и их обсуждение

Наиболее часто встречаемые ранние побочные эффекты наблюдались со стороны желудочно-кишечного тракта и были представлены тошнотой, рвотой, неприятными ощущениями в эпигастральной области, нарушениями стула (15,7%), что практически было в 3 раза реже опубликованных данных – до 45% [1]. Описанные побочные эффекты были преходящими, регистрировались, как правило, на этапе подбора дозы, не требовали отмены ВК, уменьшались и полностью проходили при приеме препарата во время еды, либо назначении кишечно-растворимых таблеток.

Другие системные побочные проявления, такие как выпадение волос, наблюдались в 6%, что также было в 2 раза реже приводимых в литературе цифр (до 12%) [1]. Во всех случаях вальпроаты не отменялись, диагностика не представляла затруднений, цвет и структура волос не менялась. Также не было отмечено зависимости между интенсивностью выпадения волос и суточной дозой ВК, хотя в литературе имеются рекомендации снижения дозы при выпадении волос и публикуются результаты их полного восстановления после отмены препарата – обратимый эффект. При этом бывает, что отрастают волосы с измененной структурой (изначально прямые волосы начинают виться). При первых проявлениях выпадения волос и в качестве профилактических мер можно рекомендовать использование специальных укрепляющих шампуней.

Повышение массы тела через 6 и более месяцев было зарегистрировано в 17,2% в соответствии с жалобами пациентов на повышение веса. Прибавка в весе составляла 3-5 кг. Данное побочное проявление наблюдается в широких пределах: от 15% [2] до 50% [3]. Несмотря на то, что анализируемый контингент был представлен в подавляющем большинстве женщинами, которые относятся к своему весу с особой требовательностью, всего лишь у 1,5% пациенток была проведена замена препарата. При этом с большей частотой пациентки категорически отказывались от смены схемы лечения, несмотря на повышение массы тела, мотивируя это страхом в отношении возобновления припадков. Интересно наблюдение пациентки 29 лет, у которой ремиссия была достигнута только на вальпроатах 1200 мг/сут (больная не придерживалась постоянного приема препарата одной фирмы-производителя, а использовала различные производные ВК, ориентируясь на цену и доступность препарата в аптеке) с массой тела 108 кг при росте 186 см (пациентка ранее активно занималась спортом - толкание ядра). Больная категорически отказывалась заменить ВК на другой АЭП и понижала массу тела диетой и дозированной физической нагрузкой

Только у 3,1% больных, получавших ВК в составе битерапии (во всех наблюдениях использовалось сочетание с карбамазепином) отмечена тромбоцитопения, не требовавшая изменения терапии, хотя у одной пациентки минимальные цифры достигли 145*109/л без клинических проявлений геморрагического синдрома. Во всех случаях больные инструктировались в плане возможных последствий тромбоцитопении, гематологические показатели отслеживались в динамике, и рекомендовалась консультация гематолога. В исследовании A.Beydoun и соавт. (1997) тромбоцитопения отмечена достаточно часто - у 31% пациентов с высокими концентрациями ВК в крови - 80-150 мг/л [4]. В наших наблюдениях монотерапия ВК не приводила к изменению гематологических параметров. Наоборот, в клинике были с высокой эффективностью использованы фермент-ингибирующие свойства ВК c положительным влиянием на гемостазиологические параметры. Приводим краткое описание:

Пациент 74 лет наблюдался по поводу симптоматической эпилепсии с парциальными и вторично генерализованными припадками, преимущественно во сне умеренной частоты (до2 раз в месяц) на фоне комбинированной терапии карбамазепином + ламотриджином в среднетерапевтических дозах. Эпилептический очаг сформировался как последствие ишемического инсульта в результате подострого септического эндокардита. Была также проведена замена аортального клапана на искусственный, и пациент дважды в сутки получал низкомолекулярные гепарины. Замена карбамазепина на ВК привела к полному отказу от гепарина и переводу пациента на непрямые антикоагулянты. После коррекции суточной дозы ВК и ламотриджина припадки стали регистрироваться значительно реже.

Среди системных влияний ВК описаны остеопения и остеопороз, однако данное побочное явление встречается крайне редко и механизм его полностью не изучен [5].

К тяжелым осложнениям терапии вальпроатами относятся вальпроатная энцефалопатия, гепатопатия и острый панкреатит. Осложнение терапии ВК в виде панкреатита впервые в жизни (<0,7%) зарегистрирован ретроспективно (больной скрыл от терапевтов прием АЭП, соответственно вальпроаты не отменялись). С такой же частотой наблюдалась лекарственная гепатопатия, потребовавшая отмены препарата. Бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов отмечено в 2,4% и практически во всех случаях наблюдалось при использовании би- и политерапии.

Как при лекарственном панкреатите, так и при гепатопатии патогенез обусловлен идиосинкрастическими реакциями [5], соответственно является дозо-независимым. Данные осложнения наблюдаются, как правило, в детском возрасте и при политерапии. В наших наблюдениях все пациенты были в возрасте до 21 года. Противопоказанием к назначению ВК являются острые и перенесенные заболевания печени с признаками субкомпенсации, митохондриальная патология. К факторам риска гепатопатии относятся возраст до 2 лет, задержка умственного развития и политерапия. Диагноз ставится на основании клинических проявлений и лабораторных исследований. Проводится экстренная отмена ВК, коррекция противоэпилептической терапии и обязательное назначение L-карнитина: 100-200 мг/кг/сут внутривенно в первую неделю, затем перорально 100 мг/кг/сут. В дальнейшем при перенесенном панкреатите/гепатопатии ВК не назначается.

За эти годы мы наблюдали всего один не подтвержденный случай вальпроатной энцефалопатии (<0,7%) в ситуации, когда больной в возрасте 30 лет поступил в стационар на фоне титрования дозы в поликлинических условиях при явлениях заторможенности, субфебрилитета (проводилась дифференциальная диагностика с вирусным энцефалитом, однако больной через 5 дней выписался из стационара по семейным обстоятельствам и катамнез проследить не удалось). В анализах крови клинически значимых отклонений выявлено не было.

Жалобы и симптоматика со стороны ЦНС наблюдаются достаточно редко, за исключением тремора, частота возникновения которого составила 13,4% в случаях монотерапии ВК и достигала 21,8% при политерапии. Для сравнения – по опубликованным данным частота тремора при применении ВК достигает 25% [1]. По клинике тремор при применении ВК напоминает эссенциальный тремор. Диагностика не представляет сложности, так как отмечается связь с приемом препарата и зависимость от принимаемой дозы. Соответственно в лечении необходимо по возможности уменьшить суточную дозу ВК, уменьшают тремор также бета-блокаторы (анаприлин 10-40 мг/сут) и пиридоксин (5-10 мг/кг/сут).

Общеизвестно, что ВК обладает минимальным влиянием на когнитивные функции, причем у взрослых влияние на когнитивные функции сопоставимо с карбамазепином [6], а у детей влияние ВК оказывается существенно меньшим по сравнению с фенобарбиталом и карбамазепином [7]. В наших наблюдениях жалобы на сонливость, головокружение и снижение скорости психических реакций предъявляли 6,7% больных, обычно на этапе титрования дозы.

В настоящее время активно обсуждаются проблемы поликистозных яичников и тератогенеза. В наших наблюдениях не было зарегистрировано повышения их частоты при использовании ВК: исследование концентраций стероидных половых гормонов при проведении монотерапии ВК и карбамазепином, на фоне медикаментозной ремиссии, выявило однонаправленные тенденции как в подгруппе больных, получавших ВК, так и в подгруппе, принимавших карбамазепин [8]. Одно из последних двойных слепых плацебо-контролируемых исследований у девочек в пре- и постпубертате выявило тенденцию к повышению уровня тестостерона у пациенток длительно получавших ВК, однако без клинических проявлений синдрома поликистозных яичников, клиники гиперандрогенизма и повышения индекса массы тела [9]. Проведенный на нашей кафедре анализ исходов свыше 150 беременностей у больных эпилепсией на различных схемах терапии выявил всего 1 случай врожденного порока сердца – тетраду Фалло, а также полидактилию при сочетании ВК и ламотриджина у пациентки из Чернобыльской зоны, находящейся в ремиссии по поводу хронического лимфолейкоза. Результаты Европейского регистра беременных, получающих АЭП по препаратам пока не опубликованы, ввиду того, что не достигнута критическая цифра полностью отслеженных исходов беременности, однако публикации J.Morrow и соавт. (2006) указывают на сопоставимость тератогенного эффекта ВК в дозе до 1000 мг/сут и ламотриджина в дозе > 200 мг/сут [10].

Также ВК обладает минимальным потенциалом аггравации по сравнению с другими АЭП [11]. Обычно причиной непрогнозируемого ухудшения состояния, либо учащения припадков при назначении ВК являются: передозировка, метаболические нарушения (энцефалопатия, гепатопатия), соответственно ВК практически не обладает фармакодинамической аггравацией припадков, а в эксперименте доказано отсутствие проконвульсивных свойств ВК в высоких дозах. Мы наблюдали случай учащения бессудорожных припадков при назначении ВК у взрослого при регистрации на ЭЭГ типичных коррелятов абсансов [12].

Существуют и побочные явления, вызванные ятрогенно, в результате замены АЭП на препарат другой формы выпуска, либо иного производителя [13]. Утверждение авторитетного издания «Терапия эпилепсии» S.Shorvon и соавт. (2004) – второе издание, об отсутствии преимуществ форм препарата в виде различных комбинаций ВК и ее солей, основано на том, что действующим началом в них является анион ВК, что вероятно, было сделано для того, чтобы исходно не анализировать фармакокинетические особенности большого числа вальпроатов, производимых различными фирмами [1]. В доступной литературе нам удалось найти только результаты отечественного исследования А.В.Соколова и соавт. (2006) по сравнительной фармакокинетике препаратов ВК с контролируемым высвобождением, которое выявляет клинически значимые отличия фармакокинетических показателей при заявленной их идентичности фирмами-производителями [14]. Публикация результатов терапевтического лекарственного мониторинга очень важна в практической медицине, так как врач опирается на собственный опыт, а частая регистрация неблагоприятных реакций на препарат, либо недостаточная его эффективность может полностью исключить всякое желание врача с ним работать. Проведенный нами клинический анализ на относительно небольшой выборке, регистрирует высокий процент (более 25%) снижения эффективности и переносимости препаратов ВК с контролируемым высвобождением активного вещества при их замене на аналоги [13]. Дело не всегда в переходе с оригинального препарата на дженерик. Практика показывает, что любая замена формы лекарства предполагает возможную декомпенсацию заболевания, либо появление побочных эффектов и объясняется различием в фармакокинетике лекарственных препаратов одной группы и индивидуальной чувствительностью к ним.

Таким образом, профиль побочных эффектов ВК у взрослых согласно полученным результатам характеризовался, главным образом, желудочно-кишечными нарушениями, тремором и повышением массы тела. Все приведенные побочные явления наблюдались существенно реже по сравнению с данными литературы, что вероятно обусловлено применением умеренных доз вальпроатов (900-1500 мг/сут). Тяжелые осложнения монотерапии – случай лекарственной гепатопатии, потребовавший отмены ВК, а также панкреатит были зарегистрированы в возрасте до 21 года. Замена ВК на другой препарат была проведена в случае повышения массы тела по настоятельной просьбе пациенток. Приведенные результаты свидетельствуют о хорошей переносимости ВК у взрослых пациентов больных эпилепсией.

Литература

  1. Arryo S. Valproate. In: The treatment of epilepsy. Second edition. Shorvon S., Perucca E., Fish D., Dodson E. 2004. Blakwell science: 528-539
  2. Richens A., Davidson D.L.W., Cartlidge N.E.F., et al. A multicentre comparative trial of sodium valproate and carbamazepine in adult onset epilepsy: the adult EPITEG collaborative group. J. Neurol. Neurosurg. 1994; 57: 682-687
  3. Biton V., Mirza W., Montouris G., et al. Weight change associated with valproate and lamotrigine monotherapy in patients with epilepsy. Neurology 2001; 56 (2):172-177
  4. Beydoun A., Sackellares J.C., Shu V. Safety and efficacy of divalproex sodium monotherapy in partial epilepsy: a double-blind, concentration-response design clinical trial. Neurology 1997; 48: 182-188
  5. Battino D., Dukes M.N.G., Perucca E. Anticonvulsants. In: Dukes M.N.G., Aronson J.K. editors. Meyler’s side effects of drugs. 14-th ed. Amsterdam 2000: 164-197
  6. Prevey M.L., Delaney R.C., Cramer J.A., et al. Effect of valproate on cognitive functioning. Comparison with carbamazepine. Arch. Neurol. 1996; 53: 1008-1016
  7. Forsythe I., Butler R., Berg I., McGuire R. Cognitive impairment in new cases of epilepsy randomly assigned to carbamazepine, phenytoin and sodium valproate. Dev. Med. Child. Neurol 1991; 33: 524-534
  8. Власов П.Н. Карлов В.А., Кушлинский Н.Е. Фармако-гормональные взаимоотношения при применении карбамазепина и вальпроевой кислоты у больных эпилепсией женщин детородного возраста. Журн. невропатол. и психиатр. 2001; 11: 26-30
  9. Vries L., Karasik A., Landau Z., et al. Endocrine effects of valproate in adolescent girls with epilepsy. Epilepsia 2007; 48: 470-477
  10. Morrow J., Russell A., Guthrie E., et al. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK epilepsy and pregnancy register. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 2006; 77: 193-198
  11. Hirsch E., Genton P. Antiepileptic drug-induced pharmacodynamic aggravation of seizures. Does valproate have a lower potential? CNS Drugs 2003; 17 (3): 633-640
  12. Карлов В.А., Власов П.Н., Носкова Т.Ю., Гнездицкий В.В. Случай абсансной эпилепсии взрослых. Неврологический журнал 1999; (3): 12-17
  13. Власов П.Н., Шагрова Е.В., Орехова Н.В. Эффективность и переносимость терапии эпилепсии при вынужденной смене противоэпилептических препаратов. Леч. врач 2007; 8: 76-77
  14. Соколов А.В., Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Е. Сравнительная фармакокинетика препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением. Ремедиум 2006; спецвыпуск (4): 2-7

 

Журнал "Качественная клиническая практика" | Журнал "Фармакокинетика и фармакодинамика" | Журнал "Клиническая фармация" | Центр фармакоэкономических исследований | Издательство ОКИ | Вакансии
© 2014 г. Все права на сайт и его содержимое принадлежат ООО «Издательство ОКИ»Юридическая поддержка и бухгалтерское обслуживание осуществляется компанией «Фиолент»

Яндекс.Метрика
Издательсво ОКИ