Warning: Invalid argument supplied for foreach() in /storage/home/srv21337/ephileptology/www/php/base.php on line 444
Имеет ли значение локализация очага при выборе терапии фокальной эпилепсии?
ЗДЕСЬ ВЫ ЧИТАЕТЕ НОВОСТИ С ДРУГИХ САЙТОВ. У Вас есть новость, которую хотите разместить? Присылайте на clinvest@mail.ru





Warning: Invalid argument supplied for foreach() in /storage/home/srv21337/ephileptology/www/include/top.php on line 80

Имеет ли значение локализация очага при выборе терапии фокальной эпилепсии?

Журнал: Клиническая эпилептология, 2010 г.
Раздел: Оригинальные статьи и обзоры
Автор: Болдырева С.Р.
PDF версия статьи: (загрузить)


Широкий выбор противоэпилептических препаратов (ПЭП) диктует необходимость индивидуализации выбора лекарственного средства не только на основании типа приступов и конкретного эпилептического синдрома, но и с учётом индивидуальных клинико-инструментальных характеристик эпилептического процесса у конкретного больного [1, 2]. Большинством экспертов для включения в стандарты лечения парциальных эпилепсий у детей рекомендуются карбамазепин (CBZ), препараты вальпроевой кислоты (VPA), топирамат (TPM) и окскарбазепин (OXC) [3-8], последние два из перечисленных препаратов на отечественном рынке появился относительно недавно. Было показано, что эффективность ПЭП и спектр их нежелательных эффектов могут зависеть от локализации очага [9-11].

Для сравнения эффективности медикаментозной терапии в зависимости от локализации очага при симптоматических и криптогенных парциальных эпилепсиях у детей было предпринято ретроспективное, обсервационное исследование, основанное на реальной клинической практике. Из всего массива больных с симптоматическими и криптогенными парциальными эпилепсиями (3260 пациентов) были отобраны пациенты, у которых топика очага не вызывала сомнения (конкордантность клинических, данных ЭЭГ и/или нейровизуализации). Больные с неясной локализацией очага и мультифокальными эпилепсиями в исследование включены не были. Случаи, где могли бы быть заподозрены идиопатические эпилепсии, из исследования были исключены. В группу вошло 205 пациентов с височной медиальной эпилепсией, 106 пациентов с затылочными эпилепсиями и 277 пациентов с лобными эпилепсиями. Возраст дебюта заболевания был от 2 месяцев до 17 лет. Срок наблюдения момента последнего изменения терапии составил от 3 до 10 лет. Больные находились под постоянным наблюдением эпилептолога, регулярно оценивались клинические проявления, ЭЭГ, лабораторные данные для выявления возможных нежелательных эффектов ПЭП. Монотерапию получали 94% пациентов.

Под эффективностью в данном исследовании понимали способность препарата обеспечить ремиссию не менее 3-х лет. Под значительным улучшением понимали сокращение числа приступов более чем на 75%. Как умеренное улучшение обозначено сокращение числа приступов на 50-75%.

По клиническим, ЭЭГ и МРТ характеристикам достоверных различий между группами, получавшими CBZ, VPA, TPM, не выявлено, что позволило проводить прямое сравнение эффективности препаратов. Во всех группах различалась только очерёдность применения препаратов: CBZ в большинстве случаев применялся в качестве инициальной терапии, VPA и TPM – в качестве препарата резерва. Режим дозирования препаратов при височных и затылочных эпилепсиях был одинаков. При лобных эпилепсиях CBZ чаще, чем VPA и TPM использовался в низких дозах (26 против 16% для VPA и 14% для TPM, p<0,05). Однако этот факт не влияет на суммарную оценку эффективности, так как наращиванию доз при недостаточной эффективности препятствовала аггравация приступов под действием ПЭП или появление других нежелательных эффектов препарата (табл. 1).

Таблица 1

Клинико-инструментальная характеристика групп пациентов, режим дозирования и очерёдность назначения исследуемых препаратов

Признак

Височные эпилепсии

Затылочные эпилепсии

Лобные эпилепсии

CBZ

(n=125)

VPA

(n=128)

TPM

(n=35)

CBZ

(n=72)

VPA

(n=71)

TPM

(n=36)

CBZ

(n=176)

VPA

(n=211)

TPM

(n=70)

Возраст дебюта заболевания, годы

11± 4,7

9,9± 5,1

9,5± 5,5

6,6± 4,9

6,5± 4,9

6,2± 4,5

4,6±4,1

5,0±4,3

4,3± ,2

Число пациентов с дебютом заболевания, %:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

до 1 года

5

9

14

21

21

19

25

23

26

1-3 года

6

5

5

18

17

19

25

24

29

4-6 лет

10

14

14

15

17

17

23

22

22

7-10 лет

21

19

16

21

19

17

14

15

9

11-14 лет

32

31

27

21

21

22

11

13

11

15-18 лет

26

22

24

4

5

6

2

3

3

Частота приступов в месяц

71,5±18,9

108,9± 23,7

188,3±50,5

50,5±16,8

42,2±16,2

68,5±24,7

101,8± 4,6

113,7±25,5

104,5±33,3

Частота очаговых симптомов поражения ЦНС, %

16

16

17

25

21

28

34

34

44

Частота интеллектуально-мнестического снижения, %

19

20

22

19

17

25

43

42

43

Частота аффективных расстройств, %

14

19

25

8

8

12

35

35

31

Частота наличия изменений МРТ, %

48

41

47

51

54

67

61

61

71

Частота криптогенной эпилепсии, %

50

56

41

47

46

33

39

39

29

Частота наличия изменений ЭЭГ, %:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

диффузных изменений фоновой активности

30

31

42

17

15

24

37

40

44

длительного регионального замедления

52

44

58

58

52

61

53

48

60

эпилептиформной активности

91

95

94

85

86

92

68

72

79

вторичной билатеральной синхронизации

17

63***

36

24

25

29

22

31*

34

Число пациентов, получавших следующие дозы препарата, %:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

низкие

44

36

53

25

27

29

26*

15

14

средние

42

48

36

67

61

63

61

69

76

высокие

14

17

11

8

12

8

13

16

10

Количество ранее применяемых ПЭП, % случаев:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

не получали ПЭП

94

61***

14***

93

48**

13***

84

43***

21***

1 ПЭП

6

36***

44***

7

51***

25**

13

48***

41***

2 и более ПЭП

0

3

42***

0

2

62***

3

8*

34***

Примечание. Низкие дозы: CBZ – менее 12 мг/кг/сут., VPA – менее 20 мг/кг/сут., ТРМ – менее 2 мг/кг/сут.; средние дозы: CBZ – 12-30 мг/кг/сут., VPA – 20-40 мг/кг/сут., ТРМ – 3-10 мг/кг/сут.; высокие дозы: CBZ – более 30 мг/кг/сут., VPA – более 40 мг/кг/сут., ТРМ – более 10 мг/кг/сут. *– p<0,05; **– p<0,01; ***<0,001

В целом, вероятность достижения ремиссии при палеокортикальной (височной медиальной) эпилепсии была выше (78%), чем при неокортикальных – затылочной (66%, p<0,05) и лобной (59%, p<001) эпилепсиях. Количество больных, у которых эффект терапии был незначительный или имелась абсолютная резистентность, во всех группах было одинаковым (рис. 1). Это необходимо иметь в виду, так как под эффективностью в ряде исследований понимают не только способность препарата вызвать стойкую ремиссию (как в данном исследовании), но и способность препарата снижать количество приступов на 50% и более.

Рис. 1

Результаты медикаментозного лечения в зависимости от локализации очага

Во всех трёх группах в целом эффективность VPA была выше по сравнению с CBZ и TPM (при височных 79 против 61%, p<0,05 для CBZ и 53%, p<0,001 для TPM; при затылочных 69 против 36%, p<0,01 для CBZ и 8% для TPM, p<0,001; при лобных 56 против 22%, p<0,001 для CBZ и 10% для TPM, p<0,001). Если в группе больных с палеокортикальной эпилепсией TPM показал эффективность, сравнимую с CBZ (53 и 61%, соответственно), то в группе пациентов с неокортикальными эпилепсиям CBZ позволил достичь долговременной ремиссии у большего числа пациентов (при затылочных 36 против 8% для TPM, p<0,001; при лобных 22 против 10% для TPM, p<0,01) (рис. 2).

Рис. 2

Результаты медикаментозного лечения в зависимости от локализации очага в целом (в % от числа всех пациентов, получавших препарат)

Кроме того, при палеокортикальной эпилепсии риск аггравации приступов при применении CBZ был значительно выше (10%), чем при применении VPA (1%, p<0,001) и TPM (3%, p<0,01). При неокортикальных эпилепсиях риск аггравации при применении TPM был таким же высоким как при применении CBZ (при затылочных 13 и 12%, p>0,05; при лобных эпилепсиях 16 и 15%, p>0,05, соответственно). При применении VPA во всех группах аггравация приступов встречалась значительно реже, чем при применении CBZ при любой локализации и чем при применении TPM при неокортикальных эпилепсиях – 0-1% случаев (p<0,001 для всех групп).

Влияние других характеристик эпилептического процесса (возраст дебюта заболевания, наличие неврологической очаговой симптоматики, психических расстройств, особенностей ЭЭГ и МРТ) по-разному влияли на эффективность препарата при различной локализации очага.

Эффективность VPA была максимальной во всех возрастных группах при любой локализации очага (рис. 3). Однако соотношение эффективности CBZ и TPM в зависимости от возраста отличалось в зависимости от локализации очага. Если при височной медиальной эпилепсии эффективность TPM при дебюте заболевания до 1 года выше, чем у CBZ (20 против 0%, p<0,05), а также от 7 до 15 лет, где была сопоставима с таковой у VPA (66-80% для TPM и 49-56% для CBZ, p<0,01 и 81-84% для VPA, p<0,001) (рис. 3а), то при затылочной эпилепсии при назначении TPM у детей с дебютом заболевания до 11 лет достичь ремиссии не удалось ни в одном случае. Эффективность TPM у пациентов с дебютом заболевания в возрасте после 10 лет была сопоставима с таковой у CBZ (58 и 56%, p>0,05, соответственно), но уступала VPA (95%, p<0,001) (рис. 3б). При лобных эпилепсиях TPM позволил достичь полного контроля над приступами, главным образом, у детей с ранним дебютом заболевания, у которых его эффективность была сопоставима с CBZ (10-28% и 16-23%, p>0,05, соответственно) (рис. 3в). При височной медиальной и затылочной эпилепсиях эффективность CBZ с возрастом нарастает (с 0 до 52%, p<0,001 при височной и с 17 до 67%, p<0,001 при затылочной эпилепсии), а при лобной не зависит от возраста дебюта заболевания (16-25%, p>0,05).

Рис. 3

Зависимость эффективности CBZ, VPA и TPM от возраста дебюта при височной медиальной (а), затылочной (б) и лобной (в) эпилепсиях

Как при криптогенных формах, так и при симптоматических формах любой локализации эффективность VPA была максимальной (p<0,001 для всех групп по сравнению с CBZ, а также TPM при криптогенных эпилепсиях любой локализации и симптоматических неокортикальных) (рис. 4). При палеокортикальной эпилепсии у детей с наличием очаговой неврологической симптоматики, интеллектуального снижения и аффективных расстройств эффективность TPM была сопоставима с эффективностью VPA (62 и 65%, p>0,05, соответственно) и превышала эффективность CBZ (29%, p<0,05) (рис. 4а). При неокортикальных эпилепсиях, напротив, при наличии неврологического дефицита и/или психических расстройств эффективность TPM была крайне низкая, и препарат уступал CBZ (0 против 21%, p<0,001 при затылочных эпилепсиях и 6 против 17%, p<0,01 при лобных эпилепсиях) (рис. 4б и 4в).

Рис. 4

Зависимость эффективности CBZ, VPA и TPM от неврологических и психических изменений при височной медиальной (а), затылочной (б) и лобной (в) эпилепсиях

Такая же тенденция отмечается при оценке влияния ЭЭГ-характеристик на эффективность препаратов (рис. 5). В случае палеокортикальной эпилепсии эффективность VPA была выше, чем у CBZ при наличии диффузных изменений фоновой активности (70 против 37%, p<0,01), продолженного регионального замедления (74 против 52%, p<0,01) и эпилептиформной активности (84 против 66%, p<0,001). Эффективность TPM при диффузном и региональном замедлении фонового ритма была сопоставима с таковой у VPA и превышала эффективность CBZ (67 для TPM против 37% для CBZ, p<0,01; 71 для TPM против 52% для CBZ, p<0,05, соответственно) (рис. 5а). При неокортикальных эпилепсиях эффективность VPA значительно превосходила эффективность CBZ и TPM при наличии, как изменений фоновой активности (59 против 33%, p<0,05 для CBZ и 0% p<0,001 для TPM при затылочной и 51 против 20% p<0,01 для CBZ и 12% p<0,001 для TPM при лобных эпилепсиях), так и эпилептиформных изменений (69 против 38% p<0,01 для CBZ и 9% p<0,001 для TPM при затылочной и 57 против 19%, p<0,001 для CBZ и 11%, p<0,001 для TPM при лобных эпилепсиях). При затылочной эпилепсии лечение TPM при наличии изменений фоновой активности на ЭЭГ не позволило достичь полного контроля над приступами ни у одного пациента (рис. 5б). При лобной эпилепсии эффективность TPM была сопоставима с эффективностью CBZ как при изменениях фоновой активности (12 и 20% p>0,05, соответственно), так и при наличии эпилептиформной активности (11 и 19% p>0,05, соответственно) (рис. 5в). Необходимо отметить, что у ряда больных с наличием паттерна вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ CBZ был эффективен (13-53%), причём при неокортикальных эпилепсиях при наличии данного паттерна эффективность TPM не превышала эффективность CBZ (при затылочных эпилепсиях 14 для TPM и 25% для CBZ, p>0,05, при лобных эпилепсиях 11 и 13%, p>0,05, соответственно) (рис. 5).

Рис. 5

Зависимость эффективности CBZ, VPA и TPM от изменений ЭЭГ при височной медиальной (а), затылочной (б) и лобной (в) эпилепсиях

 В группе больных с височной медиальной эпилепсией доля пациентов в ремиссии с наличием патологических изменений на МРТ была практически одинаковой при применении CBZ, VPA и TPM (67, 75 и 76%, соответственно, p>0,05). Однако VPA и TPM оказались достоверно более эффективными по сравнению с CBZ при фокальных корковых дисплазиях (89 против 0%, p<0,01 и 100 против 0%, p<0,01, соответственно) и асимметричном расширении боковых желудочков (исход перивентрикулярной лейкомаляции) (77 против 40%, p<0,05, и 100 против 40%, p<0,01, соответственно) (рис. 6а). При неокортикальных эпилепсиях эффективность VPA значительно превосходила CBZ и TPM в случае наличия патологических изменений на МРТ (при затылочных эпилепсиях 61 против 30%, p<0,05 для CBZ и 0%, p<0,001 для TPM, при лобных эпилепсиях 48 против 21%, p<0,001 для CBZ и 2%, p<0,001 для TPM). При затылочных эпилепсиях TPM при наличии изменений на МРТ не был эффективен. Достоверное различие эффективности VPA и CBZ было характерно для фокальных корковых дисплазий (63 против 20%, p<0,05, соответственно), но не для атрофических изменений (43 против 29%, p>0,05, соответственно) и арахноидальных кист (75 и 67%, p>0,05, соответственно) (рис. 6б). У пациентов с лобными эпилепсиями при наличии изменений на МРТ эффективность TPM была минимальной (2%). Достоверное различие эффективности VPA и CBZ было характерно как для фокальных корковых дисплазий (55 против 21%, p<0,01, соответственно), так и атрофических изменений (42 против 22%, p<0,05, соответственно). TPM при наличии фокальных корковых дисплазий и атрофических изменений был неэффективен, но доля пациентов с арахноидальными кистами, достигших контроля над приступами, при применении TPM была сопоставима с таковой при лечении CBZ (25 и 29%, соответственно), а при наличии вентрикуло-перитонеальных шунтов – с группой пациентов, получавших VPA (33 и 36%, соответственно) (рис. 6в).

Рис. 6

Зависимость эффективности CBZ, VPA и TPM от изменений МРТ при височной медиальной (а), затылочной (б) и лобной (в) эпилепсиях

Локализации очага также обусловила и различные тенденции зависимости эффективности очерёдности назначения препарата (рис. 7). При инициальной терапии VPA височной медиальной эпилепсии полный контроль над приступами достигнут в достоверно большем проценте случаев, чем при инициальной терапии CBZ (79 против 52%, p<0,05). Результаты инициальной терапии TPM были сопоставимы с VPA (80 и 79%, соответственно). При назначении CBZ после предшествующей безуспешной терапии другим препаратом доля пациентов, достигших ремиссии снижается (с 52 до 17%, p<0,01), в меньшей степени, это отмечено при использовании TPM (с 80 до 46%, p>0,05). В качестве препарата второго выбора TPM оказался более эффективным в достижении ремиссии, чем CBZ (46 против 17%, p<0,05). Эффективность VPA не зависит от очереди их применения и превышает эффект CBZ (p<0,01) (рис. 7а). При неокортикальных эпилепсиях эффективность инициальной терапии VPA была выше по сравнению как с CBZ, (при затылочных эпилепсиях 82 против 37%, p<0,001; при лобных 63 против 26%, p<0,001) так и TPM (при затылочных эпилепсиях 82 против 33%, p<0,01; при лобных 63 против 13%, p<0,05). При затылочных эпилепсиях результаты инициальной терапии TPM достоверно не отличались от CBZ (33 и 37%, p>0,05). При назначении после предшествующей безуспешной терапии другим препаратом снижается эффективность всех трёх препаратов, но эффективность VPA в качестве препарата второй очереди превосходит как CBZ (56 против 15%, p<0,01), так и TPM (56 против 14%, p<0,01) (рис. 7б). При лобных эпилепсиях эффективность исследуемых препаратов существенно не зависела от очерёдности их применения. Наиболее часто полный контроль над приступами достигался при применении VPA как при инициальной терапии (63 против 26%, p<0,001 для CBZ и 13% для TPM, p<0,001), так и после предшествующей безуспешной терапии другим средствами (50 против 30%, p<0,05 для CBZ и 7%, p<0,001 для TPM). TPM уступал по эффективности CBZ как препарат первой очереди (13 против 26%, p>0,05), так и в качестве препарата второй очереди (7 против 30%, p<0,05) (рис. 7в).

Рис. 7

Зависимость эффективности CBZ, VPA и TPM от очереди применения при височной медиальной (а), затылочной (б) и лобной (в) эпилепсиях

Частота нежелательных эффектов, потребовавших отмены препарата (главным образом, за счёт нейротоксических и психиатрических осложнений) также зависела от локализации очага. Частота нежелательных эффектов VPA была минимальной и не зависела от локализации очага (5-6%). Частота нежелательных эффектов CBZ также не зависела от локализации очага (19-21%) была во всех группах выше по сравнению с VPA (p<0,001). При височной медиальной эпилепсии нежелательные эффекты TPM встречались реже, чем при лечении CBZ (9 против 19%, p<0,05), и их частота была сопоставима с VPA (9 и 5%, соответственно, p>0,05). При затылочной эпилепсии частота нежелательных эффектов TPM была сопоставима с CBZ (17 и 21%, соответственно, p>0,05) и превышала таковую у VPA (17 против 6%, p<0,05). При лобной эпилепсии частота нежелательных эффектов была максимальна у TPM (31%), превышая таковую у CBZ (20%, p<0,001) и VPA (6%, p<0,001).

Таким образом, локализация очага влияет на эффективность ПЭП. Другие особенности эпилептического процесса могут по-разному предопределять эффективность ПЭП в зависимости от локализации очага. Это может быть обусловлено различной экспрессивностью и чувствительностью мишеней в различных структурах головного мозга [12].

В большинстве клинических ситуаций наибольшей эффективностью обладают вальпроаты. При выборе второго препарата необходимо учитывать локализацию очага, этиологию симптоматической парциальной эпилепсии, возраст начала заболевания и картину ЭЭГ.

При височной медиальной эпилепсии наиболее эффективно применение в качестве препарата второй очереди топирамата (особенно при дебюте заболевания до 1 года, наличии клинико-энцефалографических маркёров органического поражения головного мозга, фокальных корковых дисплазий и исходе перивентрикулярной лейкомаляции). При неокортикальных эпилепсиях в качестве второго препарата возможно применение как карбамазепина, так и топирамата.

При лобных эпилепсиях в качестве второго препарата эффективность карбамазепина выше. Применение топирамата может оказаться эффективно при дебюте заболевания до 1 года, криптогенной форме или при наличии арахноидальных кист и вентрикуло-перитонеальных шунтов. Однако в этих случаях следует помнить о более высокой частоте осложнений при лечении топираматом (главным образом, нейротоксических). Напротив, при дебюте заболевания после 1 года, наличии клинико-энцефалографических маркёров значимого поражения головного мозга, фокальных корковых дисплазиях и атрофических изменениях эффективность топирамата минимальна и в этих случаях предпочтительнее применение карбамазепина.

При затылочных эпилепсиях в качестве препарата второй очереди эффективность топирамата и карбамазепина в целом сопоставима. Однако при наличии клинико-энцефалографических маркёров значимого органического поражения головного мозга, наличии изменений на МРТ и при дебюте заболевания до 11 лет топирамат неэффективен. Возможно эффективное применение топирамата при дебюте заболевания в возрасте от 11 лет и старше у пациентов с криптогенными формами затылочной эпилепсии. 

Литература

  1. Marson A.G., Kadir Z.A., Hutton J.L., Chadwick D.W. The new antiepileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability. Epilepsia, 1997; 38; 859-880
  2. Asconape J.J. Some common issues in the use of antiepileptic drugs. Semin Neurol 2002 Mar;22(1):27-39
  3. Карлов В.А., Власов П.Н., Хабибова А.О. Депакин 300 и депакин-хроно в терапии эпилепсии. Ж Неврол Психиатр им. С.С. Корсакова, 1999;99(10):20-5
  4. Карлов В.А., Бондарева И.Б., Андреева О.В. Оптимизация дозирования препаратов финлепсин и финлепсин-ретард у больных парциальной эпилепсией на основе популяционного моделирования и лекарственного мониторинга. Ж Неврол Психиатр им. С.С. Корсакова 2002;102(6):15-20
  5. Connock M., Frew E., Evans B.W., Bryan S., Cummins C., Fry-Smith A., Li Wan Po A., Sandercock J. The clinical effectiveness of newer drugs for children with epilepsy. A systematic review. Health Technology Assessment 2006, 10 (7) 1-1149
  6. Coppola G. Treatment of partial seizures in childhood. CNS Drugs, 2004; 18 (3), 133-156
  7. French J.A., Kanner A.M., Bautista J., Abou-Khalil B., Browne T., Harden C.L., Theodore W.H., Bazil C., Stern J., Schachter S.C., Bergen D., Hirtz D., Montouris G.D., Nespeca M., Gidal B., Marks W.J. Jr., Turk W.R., Fischer J.H., Bourgeois B., Wilner A., Faught R.E. Jr., Sachdeo R.C., Beydoun A., Glauser T.A. Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology; American Epilepsy Society. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology. 2004 Apr 27;62(8):1261-73
  8. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B., Cnaan A., Chadwick D., Guerreiro C., Kalviainen R., Mattson R., Perucca E., Tomson T. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia. 2006 Jul;47(7):1094-120
  9. Hirsch E., de Saint-Martin A., Arzimanoglou A. New insights into the clinical management of partial epilepsies. Epilepsia. 2000;41 Suppl 5:S13-17
  10. Mula M., Trimble M.R., Sander J.W. The role of hippocampal sclerosis in topiramate-related depression and cognitive deficits in people with epilepsy. Epilepsia. 2003 Dec;44(12):1573-7
  11. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б., Соборнова А.М. Топамакс при монотерапии эпилепсии. Ж. Неврол. и психиатр им. С.С. Корсакова 2004;104(8):35-40
  12. Hassel B., Taubøll E., Shaw R., Gjerstad L., Dingledine R. Region-specific changes in gene expression in rat brain after chronic treatment with levetiracetam or phenytoin. Epilepsia, 2010; Early View publication.

 

Журнал "Качественная клиническая практика" | Журнал "Фармакокинетика и фармакодинамика" | Журнал "Клиническая фармация" | Центр фармакоэкономических исследований | Издательство ОКИ | Вакансии
© 2014 г. Все права на сайт и его содержимое принадлежат ООО «Издательство ОКИ»Юридическая поддержка и бухгалтерское обслуживание осуществляется компанией «Фиолент»

Яндекс.Метрика
Издательсво ОКИ