Warning: Invalid argument supplied for foreach() in /storage/home/srv21337/ephileptology/www/php/base.php on line 444
Клинический случай недостаточности биотинидазы у девочки 11 месяцев
ЗДЕСЬ ВЫ ЧИТАЕТЕ НОВОСТИ С ДРУГИХ САЙТОВ. У Вас есть новость, которую хотите разместить? Присылайте на clinvest@mail.ru





Warning: Invalid argument supplied for foreach() in /storage/home/srv21337/ephileptology/www/include/top.php on line 80

Клинический случай недостаточности биотинидазы у девочки 11 месяцев

Журнал: Клиническая эпилептология, 2010 г.
Раздел: Описание случаев
Автор: Чернигина М.Н. , Измайлова Э.Э. , Азовцева И.А. , Карпович Е.И.
PDF версия статьи: (загрузить)


Недостаточность биотинидазы – наследственное аутосомно-рецессивное метаболическое заболевание [1,2], в основе которого лежит биотин-дефицитное состояние с развитием множественной недостаточности карбоксилаз [1]. Заболевание обусловлено мутациями структурного гена, кодирующего фермент биотинидазу [3].

Биотинидаза – это энзим, участвующий в обмене биотина (или витамина Н, витамина B7, кофермента R) – водорастворимого витамина группы В, являющегося кофактором синтеза жирных кислот, катаболизма аминокислот и глюконеогенеза [1, 2]. Биотин функционирует как коэнзим для 4 карбоксилаз [2, 3].

Биотинидаза содержится в клетках печени, почек, в сыворотке крови [4, 5].

Множественная карбоксилазная недостаточность, вызванная дефицитом биотина, была впервые описана в 1971 г. Wolf B.A. в 1980 г. охарактеризовал младенческую форму множественной карбоксилазной недостаточности как недостаточность биотинидазы.

Заболевание вызывается глубоким или частичным отсутствием фермента биотинидазы и характеризуется широким спектром клинических проявлений, включающим неврологическую симптоматику, кожные проявления, изменения со стороны органов зрения и слуха, нарушения иммунитета [1-4]. Ранняя диагностика имеет решающее значение, так как при своевременно начатом лечении все симптомы обратимы. [4, 5]. При немедленно начатом лечении недостаточность биотинидазы может протекать асимптомно. Смерть наступает при отсутствии лечения в случае глубокой недостаточности фермента [4].

Ген биотинидазы BTD картирован на 3p25 [1, 3, 4]. Наиболее распространена мутация 98-104 de17ins3, которая встречается примерно в половине случаев. Вторая, менее распространённая мутация Arg538R[4-6].

Возникающая при дефектах гена недостаточность фермента приводит к нарушению освобождения биотина из пищевого белка и рециркуляции эндогенного биотина, что влечёт за собой развитие множественной карбоксилазной недостаточности. Глубокая недостаточность вызывает развитие метаболического кетоацидоза и органического ацидоза.

Доказано, что биотин важен для клеточной передачи, экспрессии генов и структуры хроматина [4]. Больше чем 2000 генов человека зависят от биотина.

Недостаточность биотинидазы рассматривается как позднее начало множественной карбоксилазной недостаточности [3, 4]. Раннее или неонатальное начало множественной карбоксилазной недостаточности связано с другим биотин-чувствительным биохимическим дефектом – недостаточностью синтетазы холокарбоксилаз.

У пациентов с недостаточностью биотинидазы возникает дефицит биотина, который наиболее часто встречается у истощённых детей в развивающихся странах и у детей, чрезмерно употребляющих сырые яйца, в которых содержится авидин, связывающий биотин и предотвращающий абсорбцию [4].

Частота встречаемости глубокой недостаточности биотинидазы составляет 1 случай на 137 400 чел. Частичная недостаточность биотинидазы встречается с частотой 1: 109 921 чел. Общая частота частичной и глубокой недостаточности биотинидазы составляет 1: 61 000 [4, 5].

Лица мужского и женского пола поражаются с одинаковой частотой, что согласуется с аутосомно-рецессивным типом наследования [4, 5].

Симптомы глубокой недостаточности биотинидазы (менее 10% от нормального уровня активности фермента) возникают в возрасте от 1 недели до 10 лет. Средний возраст дебюта – 3-6 месяцев. Описаны случаи начала заболевания и после 10 лет.

Дефицит внутриклеточного биотина может быть частичным (10-30% от средней активности в сыворотке) или глубоким (менее 10% нормальной активности в сыворотке) [1, 3, 4, 7].

Следствием недостаточности биотинидазы может быть и синдром внезапной смерти, который, вероятно, обусловлен дисфункцией ствола мозга [5]. Об этом синдроме необходимо помнить, особенно в тех случаях, когда и другие члены семьи имеют клинические проявления, характерные для биотинидазной недостаточности [5].

Спектр клинических проявлений и симптомов довольно широкий.

Судорожные приступы часто являются первым симптомом заболевания и встречаются в 75% случаев [2]. Преобладают тяжёлые, фармакорезистентные миоклонические, тонико-клонические и тонические приступы [2]. Они сочетаются с отставанием в развитии и мышечной гипотонией. На ЭЭГ регистрируется диффузная медленно-волновая неспецифическая активность [2]. К непостоянным симптомам относятся эпизоды рвоты, нарушения сознания, кома на фоне метаболического ацидоза [2, 3].

Другие неврологические расстройства включают нарушение психомоторного развития, атаксию, спастический тетрапарез, атрофию дисков зрительных нервов, нарушения слуха. Потеря слуха встречается в 20-30% случаев [1, 3, 4].

Офтальмологическое исследование включает осмотр глазного дна, определение полей зрения и анализ вызванных зрительных потенциалов.

Аудилогическое исследование включает определение остроты слуха и анализ вызванных слуховых потенциалов.

Дыхательные расстройства включают апноэ, гипервентиляцию и врождённый стридор [1, 2, 5]. Стридор и расстройства дыхания, возможно, возникают из-за дисфункции дыхательного центра продолговатого мозга, обусловленной метаболическими нарушениями. Это может привести к другим бульбарным нарушениям, таким как нарушение глотания [4, 5].

Кожные проявления включают алопецию, экзему, чешуйчатую сыпь вокруг рта и глаз, которая может сочетаться с конъюнктивитом. Данные изменения встречаются в 70% случаев [2]. Описаны хронические кандидозы. Кожные проявления, возможно, являются следствием нарушения синтеза и метаболизма жирных кислот, обусловленного дисфункцией карбоксилаз [5].

Лабораторно: лактат ацидоз, ацидурия, гипераммониемия и (или) ацидоз.

На магнитно-резонансной томограмме (МРТ) головного мозга описываются отёк мозга, снижение плотности сигнала, церебральная атрофия, компенсаторное расширение желудочков. КТ-сканирование показывает билатеральные кальцификаты базальных ганглиев, которые не полностью видны на МРТ головного мозга.

Для подтверждения диагноза необходимы выявление органической ацидурии и низкой активности биотинидазы в сыворотке крови.

Лечение базируется на пероральном приёме биотина в начальной дозе 10 мг/кг/сутки. При отсутствии эффекта дозу поднимают до 40 мг/кг/сутки [1-3].

В качестве иллюстрации приводим выписку из истории болезни пациентки Р., 11 мес.

Из анамнеза: девочка от 2 беременности (первая беременность – девочка 7 лет, здорова), протекавшей на фоне угрозы прерывания, токсикоза, вторых срочных родов. Масса тела при рождении 3600 г., длина 54 см. Прививки в роддоме. На грудном вскармливании до 2 месяцев, далее адаптированными молочными смесями «Нутрилон», «Нутрилон-комфорт». Прикормы – молочные каши введены с 4-х мес., овощи с 6 мес. (картофель, морковь, лук, капуста), мясо, фруктовые соки и пюре с 8-ми мес.

Аллергические реакции – отмечали гиперемию щёк на лекарственные препараты в форме сиропов.

Перенесённые заболевания – дакриоцистит, ОРВИ, правосторонняя пневмония в возрасте 2-х мес. Состоит на диспансерном учёте по поводу врождённого стридора.

Голову в 2 мес. не держала, но следила за предметами, реагировала на голос матери, улыбалась. В возрасте 2-х мес. возникли первые судорожные приступы, которые протекали либо по типу подёргиваний правой половины лица и верхних конечностей, либо по типу генерализованных тонических судорог. Приступы повторялись ежедневно, 7-10 раз в сутки. В возрасте 3-х мес. находилась на стационарном лечении в неврологическом отделении.

На МРТ головного мозга в возрасте 3-х мес.: структурных изменений не было выявлено.

На глазном дне в возрасте 3-х месяцев изменений не было выявлено. В лечении были назначены фенобарбитал и Конвулекс сироп 35 мг/кг/сутки. Приступы сохранялись с частотой. 3-5 раз в неделю. В возрасте 4-х мес. родители стали замечать нарастающую сонливость, вялость. В связи с выраженной вялостью доза Конвулекса сиропа была снижена амбулаторно до 30 мг/кг/сутки, фенобарбитал отменён.

С 4-х мес. мать заметила, что девочка перестала реагировать на голос, перестала следить за предметами. Генерализованные тонические судороги сохранялись с частотой 3-5 раз в неделю.

В связи с вялостью и сонливостью повторно госпитализирована в возрасте 11 мес.

При поступлении – состояние тяжёлое. Кожные покровы чистые, сухие. Видимые слизистые бледно-розовые. Дыхание стридорозное, хрипов нет. Границы сердца не увеличены. Сердечные тоны ритмичные. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации. Печень: + 1 см из-под края рёберной дуги, селезёнка не увеличена.

Неврологический статус: голову не держит, не реагирует на голос, за предметами не следит, не переворачивается. Менингеальные симптомы отрицательные. Реакция зрачков на свет сохранена. Мышечный тонус высокий в разгибателях нижних конечностей, в приводящих группах мышц. Сухожильные рефлексы симметричные, высокие, с расширенной рефлексогенной зоной, спонтанный клонус стоп.

При повторном осмотре глазного дна в возрасте 11 мес. диагностирована атрофия дисков зрительных нервов обоих глаз.

Видео-ЭЭГ-мониторинг в течение 1 часа от 02.02.10: региональная медленно-волновая активность в левой теменно-лобно-височной области с единичной эпилептиформной активностью на одном фрагменте записи.

МРТ головного мозга: отмечается повышение МР-сигнала от белого вещества больших полушарий на Т2 ВИ. Срединные структуры без дислокации. Третий желудочек по средней линии шириной до 11 мм. Боковые желудочки равномерно, симметрично расширены (до 14 мм на уровне тел). Четвёртый желудочек обычных размеров и формы. Кортикальные борозды больших полушарий подчёркнуты, расширены. Расширены: конвекситальное субарахноидальное пространство до 12 мм, базальные и супраселлярные цистерны, латеральные щели (до 15 мм).

Заключение: признаки корково-подкорковой атрофии. Смешанная сообщающаяся заместительная гидроцефалия.     

УЗИ органов брюшной полости, почек, надпочечников: структурных изменений не выявлено.

ЭКГ от ритм синусовый, ЧСС 128 в мин.

ЭХО-КГ: признаки умеренной гипертрофии межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка. Показатели гемодинамики сохранены в пределах нормы. Диагональная трабекула полости левого желудочка, открытое овальное окно с гемодинамически незначимым шунтированием.

ЭМГ – признаки аксонопатии малоберцовых нервов.

При поступлении в общем анализе крови выявлен лейкоцитоз (17,8*10).

В общем анализе мочи – умеренная лейкоцитиурия (лейкоциты 50-60).

Осмотр гинеколога: смешанный вульвовагинит.

Девочка осмотрена ЛОР-врачом: туботит.

Проведена рентгенограмма грудной клетки, диагностирована правосторонняя пневмония. В связи с нарастанием дыхательной недостаточности ребёнок переведён в отделение реанимации и интенсивной терапии. Затем для дальнейшего обследования и лечения девочка переведена в отделение патологии детей раннего возраста.

Посевы на флору:

  • из зева: грибы рода Candidа;
  • из носа: Staphylococcus saprophyticus в кол-ве 1,3х 103 КОЕ;
  • мокрота: E.coli, грибы рода Candidа.

Несмотря на проводимую массивную антибактериальную терапию, воспалительные изменения со стороны крови сохранялись (лейкоцитоз 21,8*10). Нарастали и изменения инфильтративного характера и по данным R-графии грудной клетки, которые держались в течение 2-х мес.

Рентгенография грудной клетки:

  1. Повторное исследование – небольшая отрицательная динамика в сторону нарастания инфильтрации в прикорневой зоне справа. Синусы свободны.
  2. В сравнении – инфильтрация лёгочной ткани в верхнем и среднем полях справа, на фоне которой определяется тень субсегментарного ателектаза. Корни усилены, срединная тень – без динамики. Сохраняется вздутие легких. Синусы свободны. Заключение: правосторонняя пневмония, субсегментарный ателектаз справа.
  3. Динамика отрицательная, инфильтрация легочной ткани в медиальных отделах справа, контур сердца справа в нижних отделах неотчётливый. Срединная тень – без динамики. Синусы свободны. Заключение: правосторонняя пневмония.

ЭЭГ-мониторинг – в динамике – патологическая ЭЭГ бодрствования и сна. В бодрствовании регистрировалось периодическое замедление, трифазные медленные волны, медленные комплексы острая-медленная волна в левой центрально-лобно-височной области. Во сне на нескольких фрагментах записи зарегистрирована эпилептиформная активность (комплексы острая-медленная волна) в отведениях левого полушария с акцентом в теменной и лобной областях. 

 

В связи с подозрением на митохондриальную патологию в лечении вальпроат был заменён на Финлепсин.

На фоне пневмонии, дыхательной недостаточности генерализованные тонические судороги сохранялись с частотой 1 раз в 3-5 дней.

  1. Кровь на пируват – 0,163 ммоль/л (N 0,03-0,11).
  2. Кровь на лактат – нет реактива.

Девочка обследована в лаборатории наследственных болезней обмена веществ ГУ Медико-генетического научного центра РАМН, диагностировано резкое снижение активности биотинидазы (менее 2% от нормы).

      3.     Кровь на биотинидазу – 0,15 нмоль/л (норма 4,40-15,00).

Диагноз: наследственное нейрометаболическое заболевание. Множественная карбоксилазная недостаточность с поздним дебютом. Недостаточность биотинидазы.

В лечении был назначен биотин в дозе 10 мг 3 раза в день постоянно. На второй день приёма биотина полностью прошёл стридор, пневмония купирована через 2 недели, судорожные приступы не повторялись.

В настоящее время девочка уверенно держит голову, начала переворачиваться, сидит при поддержке, улыбается, следит за предметами.

В данном клиническом случае дефицит биотинидазы проявился тяжёлым поражением нервной и иммунной систем с преимущественным поражением бронхо-лёгочной системы.

Литература

  1. Темин П.А., Казанцева Л.З. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей: М.Медицина, 2001, 65-68
  2. Roger G., Bureau M., Dravet Ch., Genton P., Tassinari CA, Wolf P. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 2005, 429-431
  3. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ- М., РОО «Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат», 2005, 183-184
  4. Wolf B. 1995 Disorders of biotin metabolism. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds) The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill, New York, pp 3151-3180
  5. Wolf B. Biotinidase Deficiency: New Directions and Practical Concerns. Curr. Treat. Options Neurol. – 2003; 5: 321-328.
  6. Funghini S., Donati M.A., Pasquini E., Gasperini S., Ciani F., Morrone A., Zammarchi E. Two new mutations in children affected by partial biotinidase deficiency ascertained by newborn screening. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2002. Т. 25. № 4. С. 328-330.
  7. Moslinger D., Stockler-Ipsiroglu S., Scheibenreiter S., Tiefenthaler M., Muhl A., Seidl R., Strobl W., Plecko B., Suormala T., Baumgartner E.R. Clinical and neuropsychological outcome in 33 patients with biotinidase deficiency ascertained by nationwide newborn screening and family studies in Austria. European Journal of Pediatrics. 2001. Т. 160. № 5. С. 277-282.

 

Журнал "Качественная клиническая практика" | Журнал "Фармакокинетика и фармакодинамика" | Журнал "Клиническая фармация" | Центр фармакоэкономических исследований | Издательство ОКИ | Вакансии
© 2014 г. Все права на сайт и его содержимое принадлежат ООО «Издательство ОКИ»Юридическая поддержка и бухгалтерское обслуживание осуществляется компанией «Фиолент»

Яндекс.Метрика
Издательсво ОКИ